Dans l’amylose à transthyrétine (ATTR), la transthyrétine (TTR) est sécrétée par le foie et déposée sous forme d’agrégats toxiques dans les tissus cibles. Ce sont les mutations de la TTR entraînant une déstabilisation des tétramères TTR qui sont responsables de ces dépôts toxiques. Malgré les progrès récents dans les traitements de l’ATTR, les mécanismes sous-jacents aux dommages cellulaires induits par la mutation du gène de la TTR restent mal compris.
Afin de définir les premiers événements de stress associé à la mutation de la TTR, des cellules neuronales (SH-SY5Y) et cardiaques (AC16) ont été exposées à des variants de la TTR de type sauvage et déstabilisés [TTRV122I (p.V142I) et TTRL55P (p.L70P)]. Des profilages transcriptionnel (RNAseq) et épigénétique (ATACseq) ont été effectués. Les signatures sensibles à la TTR ont été comparées à des cellules exposées à des anticorps de chaîne légère déstabilisée associée à l'amylose à chaînes légères (AL) ainsi qu'à des facteurs de stress du reticulum endoplasmique (thapsigargine, choc thermique) ont ensuite été comparées.
Des signatures spécifiques aux types de cellules et aux protéines amyloïdogènes se chevauchant, mais distinctes, ont été observé, suggérant des réponses uniques à chaque variant amyloïdogène. Egalement, des ensembles complets de données représentant les réponses au niveau transcriptionnel et chromatinien des cellules SH-SY5Y et AC16 au stress du reticulum endoplasmique (choc thermique et thapsigargine) ainsi que les TTR et les chaînes légères amyloïdogènes, ont été générés. Ce faisant, les signatures transcriptionnelles du stress cellulaire médié par les TTR et les chaînes légères, uniques au type cellulaire et à la protéine déstabilisée ont été identifiées. Enfin, l’analyse révèle des changements dans l’architecture de la chromatine résultant de la présence de dépôts de TTR mutants.
En conclusion, ces données donnent un aperçu des mécanismes sous-jacents aux dommages cellulaires liés à la déstabilisation des tétramères de la TTR et constituent une ressource solide des réponses cellulaires aux protéines sujettes à l'agrégation et au stress. Enfin, les données générées ici devraient être utilisés par les communautés de recherche sur la protéostase et les dépôts amyloïdes afin de mieux comprendre le stress cellulaire ainsi que pour aider au développement de modèles cellulaires de pathologies amyloïdes complexes et multi-systémiques telles que l’ATTR et l’AL.
Commented by: Dr Emmanuel GROSS
