La maladie de Fabry (MF) est une maladie génétique liée au chromosome X dues à des variants pathogènes du gène codant pour l'alpha-galactosidase A lysosomale (GLA). Avec l’accès de plus en plus aisé et fréquent à des tests génétiques, il est essentiel d'évaluer précisément la pathogénicité de chaque variant découvert, afin de confirmer ou infirmer le diagnostic de maladie de Fabry et l’éligibilité du patient et ses apparentés à un traitement spécifique.
Patients et Méthodes
Les conséquences cliniques du variant c.376A>G (p.Ser126Gly) du gène GLA chez cinq patient(e)s issus de différentes familles, ayant consulté dans le centre de référence allemand de la maladie de Fabry entre 2009 et 2021. Des bilans neurologiques, néphrologiques et cardiaques exhaustifs ont été réalisés dans tous les cas.
Résultats
Les symptômes initiaux ayant conduit à une suspicion de maladie de Fabry étaient principalement des symptômes neurologiques non spécifiques. A contrario, les biomarqueurs spécifiques de la MF, les examens d'imagerie (IRM cérébrale, IRM cardiaque), les biopsies tissulaires (incluant biopsies rénales et cutanées) n'ont pas révélé d'atteinte organique, mais ont montré des résultats normaux dans tous les cas. Cela comprend les résultats du suivi à 12 ans chez un patient ayant bénéficié d’une biopsie rénale.
Discussion
La littérature médicale décrit le variant p.Ser126Gly (p.S126G) comme un variant controversé du gène GLA. En raison des nombreux programmes de dépistage de la maladie de Fabry utilisant de façon accrue des tests génétiques, davantage de patients avec des variants de signification incertaine ((VUS – Variant of Unknown Significance) tels que p.Ser126Gly sont détectés (Ortiz et al., Mol Genet Metab 2018 ; Germain DP et al., Clin Genet 2021). Les authentiques variants pathogènes sont très nombreux (> 1000) mais rares en terme de prévalence tandis que les variants non pathogènes ont une prévalence plus élevée (jusqu’à un cas pour 300 dans la population) mais représentent un « piège » du fait de la non-spécificité de leurs symptômes qui peut faire faussement conclure à un diagnostic de maladie de Fabry. Dans ces cas, les symptômes peuvent imiter la FD mais ne pas correspondre à ce diagnostic (Germain et al., Clin Genet 2022). L'un des principaux challenges pour les médecins qui prennent en charge des patients atteints de maladie de Fabry est de déterminer la réalité de l’indication et le moment idéal pour un traitement spécifique (juste prescription). Aucune thérapie spécifique ne doit être initiée en présence d’un variant non pathogène. Cet article illustre l'importance d'un diagnostic précis des variants GLA de signification inconnue. Il est essentiel de conclure clairement et de rassurer les personnes en atteintes en les libérant de la stigmatisation d'être « chroniquement et/ou gravement malades ». Cette approche est non seulement importante pour les patients, mais également pour protéger les systèmes de soins de santé contre les coûts inutiles car injustifiés qui, dans la maladie de Fabry, sont importants pour chaque patient traité.
Ces résultats suggèrent que p.Ser126Gly représente un variant bénin du gène GLA non responsable en soi d’une MF. Une évaluation clinique précise de chaque patient diagnostiqué avec un variant génétique de signification inconnue doit être effectuée pour distinguer les symptômes communs, non spécifiques, largement présents dans la population générale de ceux authentiquement dus à une maladie de Fabry.
Pr Dominique P. Germain
Directeur du Centre de Référence Coordonnateur de la maladie de Fabry
