Un meilleur diagnostic de la maladie de Fabry

La maladie de Fabry est une maladie lysosomale provoquée par le déficit en alpha-galactosidase A. Plus de 900 variants pathogènes sont connus dans le gène GLA. Le tableau clinique de la forme classique comprend des atteintes au niveau cardiaque, rénal et cérébro-vasculaire, des signes typiques dont les angiokératomes, les acroparesthésies et la cornée verticillée.

La forme à début tardif présente essentiellement une atteinte cardiaque. Les hommes hémizygotes présentent le tableau complet de la maladie, avec des variations individuelles. Les femmes, du à l’inactivation du chromosome X, présentent des formes cliniques qui varient entre l’absence des symptômes et une présentation clinique sévère, pareille que chez les hommes.


Diagnostic de la maladie de Fabry

Il repose sur le dosage enzymatique de l’alpha-galactosidase A pour les hommes et le test génétique pour les femmes. Un dosage d’alpha-galactosidase A bas chez un sujet de sexe masculin doit être suivi d’un test génétique, pour la stratification thérapeutique.

Le Lyso Gb3 (globotriaosylsphingosine) est un métabolite qui est devenu un marqueur de la maladie de Fabry. Il augmente avec la gravité de la maladie et en cas d’élévation peut être un argument pour le diagnostic.

La modalité de diagnostic à partir des papiers buvard est devenue de plus en plus commune, par sa facilite, la possibilité d’envoi postal et son coût.

L’article du Dr Delarosa-Rodriguez et de l’équipe multidisciplinaire de l’Hôpital Virgen del Rocio de Seville, propose une stratégie diagnostique à partir des papiers buvards, avec des dosages de l’alpha-galactosidase A, lyso Gb3 et des tests génétiques.


Matériel et méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle réalisée entre juillet 2016 et avril 2020. Les indications pour réaliser les tests sur papier buvard ont été la présence de signes et symptômes suggestifs pour la maladie de Fabry, dont les acroparesthésies, les angiokératomes, la cornée verticillée et les atteintes d’organe : hypertrophie ventriculaire gauche, AVC chez le sujet jeune, protéinurie, insuffisance rénale.

Les étapes diagnostiques ont été :

  1. dosage de l’alpha-galactosidase A

  2. test génétique et dosage du lyso Gb3 chez les sujets avec diminution de l’alpha-galactosidase A

  3. test génétique et dosage du lyso Gb3 chez les sujets avec une alpha-galactosidase A normale mais suspicion clinique élevée de maladie de Fabry

Résultats

L’étude a compris 2381 patients suspects de maladie de Fabry. L’âge moyen a été de 46,9 ans (0-86). La distribution hommes –femmes a été équilibrée : 52,1% hommes versus 47,9% femmes.

L’activité enzymatique a été normale chez 94,8% des patients et basse chez 5,2% (124 patients). Le cut-off pour l’alpha – galactosidase A a été fixe a 2,1 micromol/l/h.


Parmi 124 patients avec une activité de l’alpha galactosidase A < 2.1 micromol/l/h, 70 patients ont présenté des variants dans le gène GLA, dont 39 polymorphismes. L’élévation du lyso Gb3 a été décelée chez seulement 18 patients. Prenant en considération l’activité de l’alpha- galactosidase A, le génotypage, le lyso Gb3 et le tableau clinique, 24 patients ont pu être confirmés avec une maladie de Fabry (1,01%). Ces patients appartenaient à 16 familles et ont présenté 13 variants différents.

Parmi ces derniers 24 patients, 14 patients présentaient des variants pathogènes connus, 9 des variants non décrits auparavant et 1 patient présentait un variant de signification inconnue. Le lyso Gb3 a été élevé dans la majorité des cas. Deux hommes avec des variants à début tardif ont eu des valeurs normales du lyso Gb3. Parmi les femmes, seulement la moitié ont présenté des valeurs élevées du lyso Gb3.

Les patients avec des polymorphismes avaient tous des valeurs normales du lyso Gb3.


Discussion

L’incidence de la maladie de Fabry dans la population générale a été estimée entre 1 :40000 et 1 :117000. La prévalence dans différentes populations ciblées a été estimée à 0,12%. La présente étude trouve une prévalence très élevée de 1,01%, qui pourrait être expliquée par la population hétérogène comprenant des symptômes cliniques différents et des membres des familles des patients déjà diagnostiqués avec une maladie de Fabry.


L’étude présente plusieurs limites. Le dosage de l’alpha-galactosidase A a été réalisé en absence de sujet témoin et en l’absence du dosage d’une deuxième enzyme lysosomale qui pourrait témoigner de la bonne conservation de l’échantillon. Deuxièmement, le cut-off pour le diagnostic de la maladie de Fabry semble assez élevé, (2,1 micromol/l/h) alors que la moyenne des patients mâles diagnostiqués finalement avec une maladie de Fabry a été de 0,05 micromol/l/h. Un grand nombre de patients avec une activité alpha-galactosidase « basse » n’ont pas eu finalement de variant dans le gène GLA : 37 hommes et 36 femmes, ce qui témoigne probablement d’une mauvaise conservation des échantillons qui pourrait faussement baisser les valeurs de l’alpha-galactosidase A.


Des nombreuses études ont prouvé que l’activité de l’alpha-galactosidase A peut être normale chez les femmes, ainsi que le lyso Gb3. La démarche diagnostique correcte chez les femmes doit comprendre le test génétique.


Conclusions :

Le diagnostic de la maladie de Fabry doit comprendre :

  • chez les hommes : le dosage de l’alphagalactosidase A, suivi du test génétique

  • chez les femmes : le test génétique

  • Le lyso Gb3 est un marqueur utile pour la maladie de Fabry qui en cas d’élévation peut représenter un argument pour le diagnostic

Dr Oana Ailioaie

RocíoDelarosa‐Rodríguez, José D.Santotoribio, Hernández‐ArévaloPaula, AntonioGonzález‐Meneses, SalvadorGarcía‐Morillo, PilarJiménez‐Arriscado, Juan M.Guerrero, Hada C.Macher Clinical Genetics 2021; AOP: 10.1111/cge.13936