L'alcaloïde psychédélique ibogaïne aurait des propriétés anti-addictives chez les humains et les animaux, via des modifications de la plasticité neuronale structurelle et fonctionnelle au niveau du cortex préfrontal.
Contrairement à la plupart des médicaments utilisés dans la prise en charge des troubles liés à l'usage de substances, de petits essais cliniques suggèrent que l’ibogaïne pourrait produire des réponses thérapeutiques durables dans plusieurs troubles neuropsychiatriques – dont la dépendance à diverses substances (opiacés, alcool et psychostimulants) - et ce, après une seule administration.
Les effets de l'ibogaïne - comme ceux d'autres composés psychédéliques - sont durables, ce qui est attribué à sa capacité à modifier les circuits neuronaux liés à la dépendance grâce à l'activation de la signalisation de facteurs neurotrophiques. Cependant, plusieurs problèmes de sécurité ont entravé le développement clinique de l'ibogaïne, notamment sa toxicité, son potentiel hallucinogène et sa tendance à induire des arythmies cardiaques.
La présente étude a appliqué les principes de la synthèse orientée fonction pour identifier les éléments structurels clés du pharmacophore thérapeutique potentiel de l'ibogaïne, et utilise ces informations pour concevoir le tabernanthalog - un analogue de l'ibogaïne soluble dans l'eau, non hallucinogène et non toxique. Ces informations ont permis de développer une synthèse en une étape du Tabernanthalog capable de promouvoir la plasticité neurale structurelle à la fois en culture cellulaire et in vivo.
La simplification de l'architecture de l'ibogaïne pour produire du Tabernanthalog a non seulement amélioré la traitabilité synthétique, mais également amélioré les propriétés physico-chimiques et la sécurité (absence de bradycardie sans signes de toxicité). À l'exception de la 18-méthoxycoronaridine (18-MC), actuellement en phase II d'essais cliniques, très peu d'analogues d'ibogaïne ont démontré ce niveau de sécurité tout en produisant également des effets thérapeutiques.
De plus, alors que la synthèse de 18-MC nécessite 13 étapes, le Tabernanthalog peut être synthétisé en une seule étape.
Expérimentalement, chez les souris le Tabernanthalog favorise puissamment la croissance neuronale, produit des réponses comportementales de type antidépresseur et réduit la consommation d'alcool - mais pas de saccharose.
Chez le rat, l'administration aiguë de Tabernanthalog inhibe fortement à la fois le comportement de recherche d'héroïne et de saccharose. Cependant, lorsqu'il est administré plusieurs jours à l'avance, le Tabernanthalog empêche uniquement la recherche d'héroïne et non celle de saccharose. Enfin, des travaux futurs seraient nécessaires pour déterminer si la plasticité structurelle a un rôle causal et caractériser davantage le schéma posologique optimal et les durées de traitement capables de produire ces effets comportementaux chez les rongeurs.
En conclusion,ce travail démontre que, grâce à une conception chimique minutieuse, il est possible de modifier un composé psychédélique afin de produire une variante plus sûre, non hallucinogène et dotée d'un potentiel thérapeutique intéressant dans la lutte contre les troubles de l’usage de substances.
Dr Emmanuel Gross
Cameron Lindsay P. , Tombari Robert J. , Lu Ju , Pell Alexander J. , Hurley Zefan Q. , Ehinger Yann , Vargas Maxemiliano V. , McCarroll Matthew N. , Taylor Jack C. , Myers-Turnbull Douglas , Liu Taohui , Yaghoobi Bianca , Laskowski Lauren J. , Anderson Emilie I. , Zhang Guoliang , Viswanathan Jayashri , Brown Brandon M. , Tjia Michelle , Dunlap Lee E. , Rabow Zachary T. , Fiehn Oliver , Wulff Heike , McCorvy John D. , Lein Pamela J. , Kokel David , Ron Dorit , Peters Jamie , Zuo Yi , Olson David E.
Nature 2021; 589(7842): 474-9
