La maladie de Fabry est une maladie génétique rare produite par un défaut (variant pathogène) dans le gène GLA, ce qui engendre le déficit de l’enzyme alpha-galactosidase A et des manifestations cliniques multi systémiques.
L’enzyme alpha galactosidase A est une enzyme lysosomale qui métabolise les glycosphingolipides. Le déficit enzymatique, qui est la caractéristique physiopathologique principale dans la maladie de Fabry, fait que les glycosphingolipides- le Gb3 (globotriaosyl ceramide) et son dérivé deacylé, le lyso Gb3 (globotriaosylsphyngosine) s’accumulent dans divers tissus et organes.
Il y a deux types de maladie de Fabry : la forme classique et la forme à début tardif (« late onset »).
La forme classique de maladie de Fabry est caractérisée par une quantité très faible, voire absence de alphagalactosidase A et une accumulation chronique de glycosphyngolipides dans les lysosomes de différents types de cellules, dont les cellules vasculaires endothéliales, les cellules musculaires cardiaques et les podocytes rénaux. Ceci engendre des manifestations cliniques, tels une cardiomyopathie, des arythmies cardiaques, une insuffisance rénale protéinurique qui peut progresser jusqu’au stade final, nécessitant dialyse ou transplantation rénale, des AIT ou AVC, etc.
La forme à début tardif présente une activité résiduelle de l’alpha galactosidase A, il n’y a pas d’accumulation de Gb3 dans les cellules endothéliales, les manifestations cliniques sont prédominant cardiaques et apparaissent a un âge plus avancé que dans la forme classique.
L’article d’Albina Novak et al. présente une corrélation entre les taux sériques de Lyso Gb3 et les évènements cliniques à long terme dans la maladie de Fabry.
Matériel et méthodes
L’étude est une analyse rétrospective d’une cohorte prospective de 66 patients qui ont eu des dosages sérique de Lyso Gb3 et ont été suivis entre septembre 2013 et avril 2020.
Les variables recensées ont été le taux sérique de Lyso Gb3 (premier dosage dans le suivi) et l’exposition cumulative au Lyso Gb3 avant le traitement (calculée en multipliant le taux de Lyso Gb3 dose en début de suivi avec l’âge du patient).
Les évènements cliniques notés ont été l’insuffisance rénale terminale (dialyse ou transplantation rénale), la fibrillation auriculaire nouvellement diagnostiquée, l’implantation de pacemaker ou de DAI, les évènements neurologiques graves (AIT, AVC) ou le décès. Le suivi a été censuré après le premier évènement clinique survenu.
Résultats
La cohorte a compris 66 patients atteints de la maladie de Fabry (26 hommes et 40 femmes). L’âge moyen était de 44 ans. Un nombre de 50 patients étaient sous enzymothérapie substitutive (enzyme replacement therapy- ERT), dont 44 patients sous agalsidase alpha et 6 patients sous agalsidase beta. Tous les hommes étaient traités par enzymothérapie substitutive.
La durée de suivi a été de 68 (40-80) mois. Il n’y avait pas de patient perdu de vue.
Les évènements cliniques
Le premier évènement clinique est survenu chez 19 patients (29%), dont 18 atteints de la forme classique et 1 atteint de la forme a début tardif.
Décès : 5 patients atteints de la forme classique (4 hommes et 1 femme). Aucun patient atteint de la forme à début tardif n’est décédé pendant la période de suivi.
Implantation de pacemaker et/ou DAI : 7 patients (3 avec BAV de haut degré et 4 en prophylaxie primaire due à une cardiomyopathie sévère avec fibrose myocardique).
ACFA : 1 patient
Transplantation rénale : 1 patient, dialyse : 1 patient
AVC : 1 patient
Infarctus du myocarde : 1 patient
Une patiente ayant eu l’implantation d’un pacemaker a eu par la suite 2 AVC.
Les taux sériques de LysoGb3
Les niveaux sériques de Lyso Gb3 les plus élevés ont été constatés chez les mâles atteints d’une forme classique, suivis des femmes atteintes de la forme classique
Aussi bien chez les hommes que chez les femmes, les taux sériques de Lyso Gb3 étaient plus élevés chez les patients ayant eu des évènements cliniques.
Dans l’analyse de régression Cox, les taux de Lyso Gb3 et l’exposition cumulative au Lyso Gb3 avant le traitement ont été associées significativement avec les évènements cliniques adverses.
Discussion
Les résultats de cette étude montrent une association entre les taux sériques de Lyso Gb3 et les évènements cliniques adverses, témoins des complications de la maladie de Fabry. On peut donc considérer le Lyso Gb3 comme un biomarqueur de la maladie de Fabry.
D’autres études (Aerts et al. 2008) ont montré que les taux de Lyso Gb3 sériques sont proportionnels avec la surcharge en Gb3 dans les différents organes et que le Lyso Gb3 est corrélé avec la sévérité clinique de la maladie de Fabry.
Le Lyso Gb3 a été utilisé dans une démarche diagnostique dans des études de dépistage chez les nouveaux nés (Wasserstein et al. 2019). Dans des études de screening chez les patients à haut risque, tels des patients atteints de maladies cardio-vasculaires, insuffisance rénale dialysée ou AVC, le Lyso Gb3 a contribué au diagnostic de ces patients (Doheny, 2018).
Le Lyso Gb3 reflète la sévérité de la maladie de Fabry et est utilisé dans le suivi thérapeutique. Le traitement par enzymothérapie substitutive diminue les taux sériques de Lyso Gb3 (van Breemen et al. 2011, Sakuraba et al. 2018). Apres l’initiation du traitement, le taux du Lyso Gb3 diminue de 70% dans les 2-3 mois suivants.
L’étude d’Arends et al. 2017 montre que l’initiation de l’enzymothérapie substitutive un âge plus jeune chez les males atteints de la forme classique de la maladie de Fabry diminue d’une façon plus importante le Lyso Gb3.
Cependant, l’étude de Nowak et al. 2021 montre que les évènements cliniques adverses peuvent survenir aussi chez des patients ayant un taux de Lyso Gb3 bas, ce qui souligne le rôle d’autres facteurs génétiques, épigénétiques ou de l’environnement dans l’apparition des complications de la maladie de Fabry.
Avantages de cette étude :
L’étude a inclus un nombre important de patients, suivis pendant une période longue de temps. Tous les patients ont une maladie de Fabry confirmée par des études de génétique moléculaire. Le suivi a été centralisé, tous les patients ont été vus par le même médecin et les complications ont été recensées de façon homogène.
Limites de l’étude :
Même si la cohorte était grande pour une maladie rare comme la maladie de Fabry, le nombre de patients reste faible.
Comme dans toutes les études de registre, certaines complications peuvent ne pas être recensées par manque de données.
L’estimation de l’exposition cumulative au Lyso Gb3 a été calculée sur la base de la supposition que le Lyso Gb3 augmente de façon linéaire proportionnellement à l’âge.
La classification phénotypique correspond à la base de données International Fabry Disease Genotype/Phenotype Database, mais des variations individuelles existent, notamment des patients ayant le même génotype, sexe et âge similaire peuvent avoir des expressions phénotypiques différentes.
Conclusion :
L’étude de Nowak et al décrit des corrélations entre les taux sériques de Lyso Gb3, l’apparition des complications cardiaques, rénales et cérébro-vasculaires de la maladie de Fabry et la mortalité. Les niveaux sériques de Lyso Gb3 étaient plus élevés chez les patients ayant subi des complications. Les patients mâles atteints d’une forme classique avaient les niveaux de Lyso Gb3 les plus élevés. Tous les patients décédés dans cette étude avaient une forme classique de la maladie de Fabry.
Points à retenir :
Le Lyso Gb3 est un biomarqueur utile de la maladie de Fabry
Le Lyso Gb3 élevé est un argument pour le diagnostic de la maladie de Fabry, surtout chez les patients à risque
Le Lyso Gb3 diminue avec le traitement par enzymothérapie substitutive
Les patients ayant des complications liées à la maladie de Fabry ont le plus souvent des taux élevés de Lyso Gb3
Dr Oana Ailioaie
Bibliographie :
Aerts JM, Groener JE, Kuiper S, et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease, Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 : 2812-7.
Arends M, Wijburg FA, Wanner C, et al. Favourable effect of early versus late start of enzyme replacement therapy on plasma globotriaosylsphingosine levels in men with classical Fabry disease. Mol Genet Metab 2017; 121 :157-61.
Doheny D, Srinivasan R, Pagantt S, et al. Fabry disease : prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke cliics, 1995-2017. J Med Genet 2018; 55 : 261-8.
Novak A, Beuschlein F, Sivasubramaniam V, et al.,Lyso Gb3 associates with adverse long-term outcome in patients with Fabry disease, J Med Genet 2021 ; 0 :1-7.
Sakuraba H, Togawa T, Tsukimura T, et al. Plasma lyso Gb3 : a biomarker for monitoring Fabry patients during enzyme replacement therapy. Clin Exp Nephrol 2018 ; 22 : 843-9.
van Breemen MJ, Rombach SM, Dekker N, et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patiets with classic Fabry disease following enzymereplacement therapy. Biochim Biophys Acta 2011 ; 1812 : 70-6.
Wasserstein MP, Caggana M, Bailey SM et al. The New York pilot newborn screening program for lysosomal storage diseases : report of the first 65,000 infants. Genet Med 2019 ; 21 :631-40.
