Les résultats récents de l’étude randomisée contrôlée ‘Etude LOVIT ‘ sur l’impact de la vitamine C à haute dose sur la réduction de la mortalité et les défaillances d’organe dans le choc septique (LOVIT) ont remis en question le rôle potentiellement bénéfique de la vitamine C... voire des inquiétudes quant à la sécurité de la vitamine C à forte dose
[Lamontagne F, et al. Intravenous vitamin C in adults with sepsis in the intensive care unit. N Engl J Med. 2022].
Contrairement au placebo, la vitamine C a été associée à une augmentation de dysfonction d’organe et de la mortalité (critère principal composite de l’étude). Bien que ces résultats négatifs puissent suggérer la fin de l'histoire de la vitamine C dans le sepsis, plusieurs réflexions pourraient suggérer que l’étude LOVIT n'est que le début de l'histoire.
Que dit la littérature ?
Les résultats de l'étude LOVIT diffèrent des essais précédents, où des effets bénéfiques de la vitamine C ont été observés : amélioration de la réactivité vasculaire aux agents vasoactifs, amélioration du flux sanguin microcirculatoire, amélioration de la fonction endothéliale, majoration de la défense bactérienne et réduction de l'apoptose. En raison de son potentiel d'oxydoréduction et de ces effets antioxydants, la vitamine C peut modifier la cascade inflammatoire et les dysfonctionnements d’organes qui y sont liés [Berger MM, et al. Vitamin C supplementation in the critically ill patient. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18:193–201]. Des études observationnelles ont montré que de faibles taux plasmatiques de vitamine C sont associés à une plus grande gravité chez les patients septiques [Carr AC, et al Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit Care (Lond, Engl). 2017;21:300]. L'homme étant incapable de synthétiser et de stocker la vitamine C, la supplémentation en vitamine C est le seul moyen d’en majorer le taux circulant.
En 2017, Marik et al montre que l’association intra veineux : Vitamine C haute dose + Hydrocortisone + Thiamine réduit de façon significative la mortalité dans une étude de type avant-après dont la méthodologie et les conclusions seront largement remis en cause [Marik PE, et al. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151:1229–38]. Malgré cela, de nombreux essais évaluant les effets de la vitamine C à haute dose ont été réalisés chez des patients en défaillance multi viscérale, suivis de plusieurs méta-analyses systématiques [Stoppe C, et al. The potential role of intravenous vitamin C monotherapy in critical illness. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2022]. Certains ont démontré une mortalité plus faible, moins de dysfonctionnement des organes et une réduction de la durée des vasopresseurs en faveur de la vitamine C à forte dose. Aucun de ces essais n'a mis en évidence un effet délétère de la vitamine C à forte dose chez les patients, qu'ils soient septiques ou non [Fowler AA , et al . Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322:1261–70.], à l'exception d'une étude utilisant une perfusion continue de vitamine C, qui a révélé une augmentation des lésions rénales aiguës [Honore PM. Who conclude that vitamin C monotherapy failed to significantly reduce mortality in septic shock patients: beware of potential confounding factors! Crit Care Med. 2022;611–2]. La dernière méta analyse a démontré des effets bénéfiques sur la mortalité à 30 jours chez 4 366 patients, tandis qu'un effet négatif a été observé à 90 jours dans une analyse incluant un sous-groupe de 1 722 patients dont l’étude LOVIT a contribué à 58 % des décès [Agarwal A, et al. Parenteral vitamin C in patients with severe infection: a systematic review. NEJM Evid. 202].
Analyse des résultats de l’étude LOVIT
Il convient de noter qu’aucune différence statistique n'a été observée entre les deux groupes. Néanmoins, Les patients du groupe Vit C avaient des taux de lactate 10 % plus élevés, étaient plus souvent en état de choc et ventilés mécaniquement dès le début de l'étude. Ainsi, par rapport au groupe placebo, les patients recevant de la vitamine C semblaient plus grave, pouvant contribuer au risque plus élevé de dysfonctionnement des organes.
Les effets bénéfiques de la vitamine C peuvent dépendre du statut redox et inflammatoire du patient traité [Hotchkiss Ret al. Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16045]. Il a été démontré que beaucoup de patients septiques présentaient un statut « immunosuppression », non propice pour recevoir une thérapie modulant négativement l’inflammation. Dans l'essai LOVIT, l'initiation du traitement peut avoir été trop tardive, administrée après l’orage cytokinique, annulant potentiellement les avantages du traitement antioxydant.
Dans la plupart des essais, les patients ont été inclus en grande partie sur la base de phénotypes indifférenciés, ayant probablement un risque de mortalité différent et une réponse au traitement différente [Seymour CW, et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–17]. Ainsi, les hétérogénéités de phénotypes ont pu contribuer à l'hétérogénéité de réponse à la vitamine C dans les différents essais réalisés.
Aucun biomarqueur du statut redox n’a été réalisé au moment de l’administration pouvant conforter ou non l’intérêt de l’administration de la vitamine C. Enfin, le taux moyen de vitamine C (mesurée dans une sous-cohorte) se situait dans la normale, alors que les patients présentant une carence en vitamine C sont connus pour être les plus susceptibles à bénéficier d'une supplémentation. L'absence de carences sévères et/ou de biomarqueurs du statut redox permettant d'identifier les patients qui vont bénéficier de cette thérapie peut expliquer les échecs observés dans les essais notamment dans cette étude. Tous les patients n’ont pas besoin de la même thérapie, de sorte que les futurs essais devront prendre en compte les phénotypes individuels basés sur la gravité de la maladie, le taux plasmatique, le niveau d'inflammation et la capacité de stress oxydatif.
Conclusion
Les résultats de cette étude montrent une fois de plus que nous devons aller au-delà de la caractérisation syndromique de la maladie septique et développer des essais intégrant la personnalisation de la prise en charge à l’image des thérapeutiques en oncologie. En l’absence de cette réflexion, il est à craindre que les essais futurs restent négatifs. L'hétérogénéité des résultats entre les différentes études suggère que certains sous-ensembles ne vont pas bénéficier de vitamine C à haute dose. Les essais à venir doivent se concentrer sur des approches personnalisées pour identifier les patients qui pouvant répondre positivement à cette intervention. Des essais de plus grande envergure dans différentes cohortes, dont COVID-19 (LOVIT-COVID, REMAP-CAP), brûlure (VICTORY), d'arrêt cardiaque (VITaCCA) et/ou de chirurgie cardiaque (advanceCSX) pourraient aider à répondre à la question de l’intérêt thérapeutique de la vitamine C au sein de cohortes définies de patients.
Pr Fabienne Tamion
