La maladie de Pompe est une maladie de transmission autosomique récessive due à des variants dans le gène GAA, résultant en un déficit enzymatique de l’alpha-glucosidase acide (GAA), une accumulation de glycogènes dans les lysosomes et une faiblesse musculaire progressive.
Le spectre clinique de la maladie de Pompe est varié, de la forme classique sévère infantile avec myocardiopathie, faiblesse musculaire généralisée et décès précoce en l’absence de traitement, jusqu’à des formes tardives musculaires de l’adulte.
Les différences entre les phénotypes peuvent s’expliquer, en partie, par la sévérité des variants du gène GAA associés à la maladie. Les patients atteints de la forme classique infantile sont porteurs de 2 variants qui perturbent complètement la fonction du gène (allèles nuls). Ce groupe de patients peut être divisé selon leur statut CRIM (cross-reactive immunological material) qui est défini selon les variants impliqués.
Lorsque les 2 variants résultent en une expression protéique nulle de GAA, le patient est classé CRIM-négatif.
Quand au moins un des deux allèles entraîne une expression protéique (potentiellement inactive), le patient est classé CRIM-positif.
Cette distinction est importante vis-à-vis du risque de développement d’anticorps anti-GAA et d’un moins bon pronostic chez les patients CRIM-négatif. Les patients qui n’ont pas un phénotype classique infantile ont au moins un variant autorisant une activité enzymatique résiduelle et sont, par définition, CRIM-positif.
La base de données des variants GAA de la maladie de Pompe (http://www.pompevariantdatabase.nl) est une base de données publique qui reporte les variants connus du gène GAA. La base de données incluait jusque-là les données de la littérature internationale jusqu’à mai 2016. Cette étude a rajoutée les données de la littérature de 80 articles jusqu’en janvier 2020. Les données issues du dépistage néonatal de la maladie (disponible : Taiwan, USA, Italie, Brésil, Japon), ainsi que celles des variants de signification inconnue issues de bases comme dbSNP sont présentées et discutées. Des études fonctionnelles ont également été réalisées sur des variants faux-sens.
Le rajout de 80 publications a permis de rajouter 350 nouveaux variants, parmi lesquels 226 sont considérés comme associés à la maladie. 76 nouveaux variants (33%) sont associés à un allèle nul, permettant une prédiction de la sévérité clinique chez ces patients. Cela résulte en un nouveau total de 911 variants GAA, parmi lesquels 648 (71%) sont associés à la maladie. Parmi ceux-ci, 336 (52%) peuvent être reliés à un phénotype clinique. La majorité des patients inclus dans cette base sont d’origine caucasienne, ce qui induit probablement un biais et majore l’importance d’implémenter dans la base des patients d’autre origine.
En conclusion, la mise à jour de cette base de données des variants de la maladie de Pompe permet d’avoir une corrélation génotype-phénotype dans plus de la moitié des cas. Cela souligne l’importance d’abonder à ces bases de données, et d’implémenter les données du phénotype, afin d’améliorer la prédiction de la sévérité du phénotype, selon le génotype du patient.
Pr Didier Lacombe
Douglas O. S.deFaria, Stijn L. M.in ‘tGroen, Marianne Hoogeveen‐Westerveld, Monica Y. Niño, Ans T.van derPloeg, Atze J. Bergsma, W. W. M. Pim Pijnappel Human Mutation 2021; 42(2): 119-34
