Un déséquilibre du facteur von Willebrand (FvW) peut entraîner soit un saignement (maladie de von Willebrand, MvW), soit une thrombose. Les 2 troubles présentent des lacunes dans les traitements actuellement disponibles. Le FvW lui-même pourrait être une cible thérapeutique potentielle en raison de son rôle à la fois dans les hémorragies et dans la thrombose. L'inhibition de l'expression du gène du FvW par l'inactivation allèle-sélective du FvW par de petits ARN interférents (ARNsi) pourrait constituer une approche personnalisée pour inhiber spécifiquement le FvW mutant dans la MvW ou pour normaliser l'augmentation des taux de FvW dans les troubles thrombotiques sans inactivation complète du FvW. Par conséquent, cette analyse a étudié une méthode permettant de réduire au silence de manière sélective le gène FvW chez la souris en tant que stratégie thérapeutique.
Au total, 14 ARNsi candidats ciblant le FvW murin de la souche C57BL/6J (B6) ou 129S1/SvImJ (129S) ont été testés in vitro dans des cellules exprimant B6 et 129S-FvW pour leur effet inhibiteur et leur potentiel allèle-sélectif. Avec un FvWsi non sélectif, 2 ARNsi candidats principaux, FvWsi.B6 et FvWsi.129S, ont été testés in vivo chez des souris B6 et 129S. Une délivrance efficace d’ARNsi endothéliaux a été obtenue par encapsulation d’ARNsi dans des nanoparticules lipidiques oligomères 7C1. Le traitement avec le FvWsi non sélectif a entraîné une inhibition dose-dépendante allant jusqu'à 80% de l'ARN messager pulmonaire et de la protéine plasmatique du FvW dans les 2 souches de souris. En revanche, les allèles sélectifs FvWsi.B6 et FvWsi.129S se sont révélés efficaces et sélectifs uniquement pour leur souche de souris correspondante.
En conclusion, cette analyse a montré une délivrance endothéliale efficace d'ARNsi très efficaces dans l'inhibition allèle-sélective du FvW chez la souris, ce qui constitue une preuve in vivo de l'inactivation allèle-sélective du FvW en tant qu'approche thérapeutique.
Commented by: Dr Emmanuel GROSS
