Chloroquine et Coronavirus : La partie ne fait que commencer ?

La sortie médiatique du Pr Raoult sur les résultats de la chloroquine dans le traitement du COVID-19 fait du bruit. Il est vrai que l'annonce avait de quoi surprendre avec la diffusion des résultats partiels sur YouTube. De ce fait l'accueil scientifique a été réservé. Cependant, compte tenu de la gravité de la pandémie et de son impact sur notre système de santé, certains médecins l'utilisent actuellement comme un pis-aller. Une partie de la population y voit une validation des résultats et demande son utilisation massive sans attendre le résultat des essais en cours. Une pétition dans ce sens est déjà en ligne et circule sur Facebook. Le refus du gouvernement et de la communauté scientifique de valider cette utilisation à grande échelle est déjà interprété par certains comme un complot d'état visant à favoriser le commerce de nouveaux médicaments ou de vaccins en préparation par les laboratoires pharmaceutiques.

Un médicament prometteur

Il est vrai que le médicament a de quoi enthousiasmer. Des études montrant son efficacité in vitro ont déjà été publiées (1). Des études chinoises auraient montré son efficacité clinique (2). Même si aucune donnée relative à ces études n’est encore disponible, les autorités chinoises ont déjà émis des recommandations sur l’utilisation de la molécule (3). L'étude du Pr Raoult semble aller dans ce sens en montrant la disparition du virus chez la plupart des patients traités (4). Cette négativation est encore plus rapide lorsque la chloroquine est associée à de l’azithromycine. Cependant plusieurs limitations apparaissent à la lecture de l'article :

 

Une analyse en per protocole

C'est le point le plus crucial et il permet d’émettre les réserves les plus importantes sur les résultats. N’ont été conservées que les données des patients qui ont pu continuer le traitement. Vingt-six patients ont été initialement inclus dans le groupe sous hydroxychloroquine mais six d’entre eux n'ont pas pu être suivis et ont donc été exclus. L’un est sorti d'hospitalisation, un autre a arrêté le traitement pour mauvaise tolérance et surtout trois ont été transférés en réanimation et un est décédé sous traitement. A priori aucun des seize patients sans traitement n’a mal évolué. Si nous voulions être provocants, nous pourrions dire que la mortalité sous traitement est de 3.8% contre 0% sans traitement. Il est évidemment impossible de conclure sur un aussi petit effectif mais il est aussi légitime de se poser des questions sur la sécurité du traitement. L'hydroxychloroquine comme tout médicament a des effets secondaires qu’il faut prendre en compte bien que ce médicament connu et utilisé depuis plusieurs dizaines d’année ait très peu d’effets indésirables graves.

 

Critère de jugement objectif mais pas cliniquement significatif

La réponse à l’hydroxychloroquine est basée dans cette étude sur la disparition de la détection du virus en PCR après écouvillon naso-pharyngé. L’hydroxychloroquine semble en effet favoriser la disparition du virus dans ces échantillons mais on ne sait pas si cela est associé à une meilleure évolution clinique ou à une meilleure survie. On serait tenté de croire que oui mais seule une étude ciblant ce critère clinique permettra de répondre. Il est possible que le médicament permette uniquement une baisse transitoire de réplication du virus sans guérison. Il est d’ailleurs noté qu’une patiente traitée par hydroxychloroquine et azithromycine (le traitement supposé le plus efficace avec 100 % de négativation à J6) va finalement repositiver son prélèvement à J8.

La négativation du virus sur le prélèvement naso-pharyngé n’est pas nécessairement synonyme de la disparition complète du virus. Une étude chinoise a montré qu’il n’y avait pas de lien entre la positivité des écouvillons naso-pharyngés et la présence du virus dans le lavage broncho alvéolaire. Or c’est uniquement la charge virale dans les poumons qui était corrélée à l’évolution vers la forme grave de l'atteinte respiratoire (5).

Il est important de rappeler que l'étude s'arrête à 6 jours et que cette mauvaise évolution respiratoire (le SDRA) survient habituellement à 8 jours (6). Nous n’avons aucune donnée sur l’évolution clinique des patients après 6 jours. Il semblerait que les patients aient été suivis sur 14 jours mais les résultats ne sont pas disponibles dans l’article actuel.

 

Une population ciblée peu grave non randomisée

Les résultats d’une étude ne peuvent être appliqués que sur la population sur laquelle elle a été réalisée. Dans ce cas, il s’agit de patients relativement jeunes (45 ans en moyenne) et peu graves avec une infection respiratoire basse (pneumopathie) dans seulement 22 % des cas. Il est donc impossible de savoir si l’effet restera le même chez les patients graves d’emblée. Cependant il est noté que l’effet observé semble plus important chez les patients symptomatiques que chez les asymptomatiques, ce qui suggère un effet possible chez les patients les plus graves.

 

Par ailleurs, les patients n’ont pas été randomisés, c’est à dire que le fait d’avoir un traitement ou pas n’était pas lié au hasard. Les patients qui prenaient le traitement étaient ceux du service du Pr Raoult. Les patients qui n’ont pas pris le traitement provenaient d’autres centres qui ne traitaient pas par hydroxychloroquine ou bien ils avaient une contre-indication ou refusaient le traitement. Cette sélection arbitraire des patients traités ou non peut induire des biais importants.

 

Le biais le plus évident est la possibilité d’un effet centre. La différence de résultats peut par exemple être liée à la différence globale de prise en charge selon les services et pas seulement au traitement analysé. De même, on peut se demander si les prélèvements naso-pharyngés étaient réalisés et analysés de la même manière dans chaque centre. Manifestement, ce n’était pas le cas, puisque chez les patients traités (ceux donc du service du Pr Raoult), tous les patients ont un résultat quantitatif à J0 (c’est à dire un résultat chiffré estimant la quantité de virus). Chez les patients non traités, ils étaient 50% à avoir un dosage uniquement qualitatif (positif sans détail sur la valeur). Deux patients non traités n’ont pas eu de dosage le premier jour. Un des patients n’aura même aucun dosage durant les trois premiers jours. En fin de traitement, dans le groupe traité, il manque les données “seulement” d’un patient (5%). Dans le groupe non traité, à J6, on note le manque de PCR dans 5 cas (soit 30%).

Hormis cette différence entre les 2 centres, on doit souligner le manque très important de données notamment dans le groupe non traité.

 

Une étude ouverte

Dans l'étude, les patients savaient qu'ils prenaient un traitement supplémentaire contre le coronavirus avec un effet placebo possible. Même s’il paraît contre intuitif de penser qu’un effet placebo puisse agir sur un critère objectif tel que la détection de coronavirus, il est montré que la prise de placebo pourrait avoir un effet sur l'immunité des patients (7). Cela ne peut probablement pas expliquer la différence entre les 2 groupes mais un effet ne peut être exclu.

Les observateurs sont également informés des patients prenant le traitement. La prise en charge des patients, la collecte des données et l'analyse des données peuvent en être modifiées. Ces modifications inconscientes peuvent avoir un effet bien réel sur les résultats.

 

Des effets secondaires possibles

L’hydroxychloroquine est une molécule bien connue et peu dangereuse. Elle est par exemple largement prescrite en néphrologie pour des jeunes patientes suivies pour un lupus.

Un des effets secondaires de l’hydroxychloroquine est l'allongement du QT sur l'électrocardiogramme (ECG) (8). Cette complication exceptionnelle est uniquement décrite lors d’utilisation chronique ou de surdosage mais elle peut aboutir à des troubles du rythme importants, évènements exceptionnels. Le risque d’allongement du QT est plus élevé chez les patients avec diabète ou maladie cardio-vasculaire qui sont ceux justement à risque de développer des formes graves du COVID19. Quelle sera la tolérance réelle de ce médicament dans cette population à risque ?

Par ailleurs, il est maintenant montré que le coronavirus se lie sur une hormone (ACE2) et pourrait entraîner une baisse du potassium dans le sang (9) pouvant également augmenter le QT et potentialiser l'effet toxique de l’hydroxychloroquine. Ce risque peut être en plus augmenté par un surdosage de l’hydroxychloroquine en cas d‘insuffisance rénale qui est une complication reconnue du COVID19 (10).

 

 

Quel sera au final la tolérance du médicament dans cette population et dans cette maladie ?

Cela peut paraître théorique, mais on comprend l’importance d’évaluer un médicament connu lorsqu’il est utilisé dans de nouvelles indications. Personne ne peut assurer que la tolérance du médicament chez les non-malades sera la même chez les malades. Il est bien sur impossible de le prédire sur 26 patients. On peut toutefois se poser la question de la cause de l'évolution défavorable de 4 patients et du décès précoce d'un patient sous traitement alors que sa charge virale était négative.

Au final des effets secondaires inattendus sont possibles et dans cette étude ils ne sont pas rapportés (ils le seront dans un autre article semble-t-il).

 

L’azithromycine

L’ajout d’azithromycine semble potentialiser l’effet de l’hydroxychloroquine sur la disparition du coronavirus. Cependant ce médicament augmente également le QT potentialisant aussi les troubles de rythme cardiaque paroxystiques. Ce risque est évoqué dans l’article et tous les patients sous traitement avaient un ECG quotidien. Les auteurs admettent que le risque d’allongement du QT est réel mais ne peut vraiment être évalué dans cet article.

Pourtant, il est recommandé en conclusion de l’article un traitement de tous les patients par cette combinaison. On voit mal comment réaliser en pratique un ECG quotidien (nécessitant interprétation) aux millions de patients traités pendant 10 jours.

 

 

Les autres études

Les risques d’un traitement par hydroxychloroquine seul ou azithromycine seul semblent faibles. Le risque de leur combinaison est plus élevé et déconseillé du fait de leurs effets sur l’allongement du QT. Ces risques sont à mettre en balance avec le bénéfice potentiel de ces médicaments. Il est évident que si nous avions suffisamment de preuves d’une efficacité, le traitement devrait être largement prescrit pour enrayer cette pandémie sans précédent.

  • Les études in vitro semblent en effet montrer l’efficacité de l’ hydroxychloroquine (1). Cependant, l’efficacité sur des cellules en culture ne signifie pas nécessairement efficacité thérapeutique. Par exemple la chloroquine qui a un effet in vitro sur le virus Ebola n’a pas montré d’efficacité thérapeutique dans un modèle animal (11). Pire encore, sur le Chikungunia, la chloroquine alors qu’elle est efficace in vitro semble être délétère dans le modèle animal à la phase aigüe. Chez l’être humain, elle semble diminuer la réponse au virus avec persistance de douleurs articulaires plus importantes à 1 an (12).

  • Les études chinoises cliniques en cours semblent montrer l’efficacité de la chloroquine mais aucune donnée n‘a été transmise (2). Nous n’avons aucune raison de ne pas croire les auteurs mais comme nous l’avons vu il est important de prendre en compte la méthodologie des études. Par ailleurs, nous ne savons pas s’il y a des effets secondaires, à quel moment débuter le traitement, quelle est la population à cibler.

  • Une étude parue récemment dans un journal chinois semble ne pas montrer les mêmes résultats que ceux de l’équipe du Pr Raoult (13). Trente patients ont été randomisés entre hydroxychoroquine associé aux traitements habituels ou traitements habituels seuls. Au bout de sept jours, les écouvillons étaient négatifs chez 13 patients traités (86%) et 14 non traités (93.3%). Un patient sous hydroxychoroquine s’est aggravé pendant l’étude mais sans lien avec le traitement selon les auteurs. Il n’était pas noté de différence significative dans l’évolution clinique entre les 2 groupes.

Ces résultats sont encore une fois à prendre avec précautions : faiblesse de l’échantillon, pas de double aveugle a priori, association à d’autres traitements (notamment anti-viraux). Par ailleurs, la dose et durée de traitement n’étaient pas les mêmes que dans l’étude du Pr Raoult et l’azithromycine n’a pas été testé.

Il n’y a à notre connaissance aucune autre étude sur le sujet à ce jour.

 

Coronavirus et hydroxychloroquine: un succès français ?

Cet emballement médiatique autour des résultats d’une piste thérapeutique dans un contexte de crise sanitaire en rappelle un autre. Le parallèle est rapidement fait par ceux qui ont vécu l’épidémie du VIH. Le 29 octobre 1985, le Pr Even annonce en conférence de presse les résultats “spectaculaires” de la ciclosporine (un anti-rejet de greffe) chez 2 patients contaminés par le VIH. Bien que ces épidémies soient très différentes, on peut noter quelques similitudes: une crise sanitaire sans précédent, un ponte de la médecine française, une communication inhabituelle de résultats (l’un par voie de presse, l’autre par youtube) avant la publication scientifique de données. France Soir titre: “SIDA: un nouveau succès français”. Les patients mourront quelques jours plus tard.

La comparaison s’arrête là car l’effet de l’hydroxychloroquine sur le coronavirus in vitro est prouvé. Et d’autres études chinoises en cours semblent aller dans le sens d’un effet bénéfique. Mais l’histoire nous a appris qu’il ne faut pas se précipiter lorsqu’il s’agit de science et de médecine.

 

Un traitement ciblé

Dans sa conférence le Pr Raoult commence par critiquer la politique du confinement général et préconise de détecter les patients pour confiner uniquement les malades. La volonté de cibler les actes thérapeutiques semble en effet logique. Mais ce raisonnement est également valable pour les médicaments. Est-il utile de traiter tous les malades avec un traitement potentiellement toxique alors que 85% ont des formes bénignes. Y a-t-il des patients qui risquent de développer plus d'effets secondaires médicamenteux. Bref, quelle est la population dont le bénéfice est supérieur au risque d'un traitement ? Seule une étude large et bien menée pourra y répondre.

 

 

Une situation sanitaire inédite

Mais la situation sanitaire est en effet très particulière. Est-il éthique de ne pas donner un médicament potentiellement bénéfique à un patient même si les preuves sont très faibles ?

Il est évident qu'il n'existe pas de bonne réponse. Dans cette situation inédite, les cliniciens sont bien seuls face à ces décisions et s'appuient sur les données de la littérature, leur expérience, celle des autres et leur sens clinique. La circulation des informations entre médecins permet d'adapter la prise en charge des patients, au jour le jour. Que certains cliniciens utilisent l’hydroxychloroquine chez certains patients hospitalisés semble légitime. Néanmoins, il est important de véhiculer des messages tempérés en accord avec les données scientifiques. L'enthousiasme récent de certains médecins sur la molécule a créé un emballement sur les réseaux sociaux avec des conséquences graves. Il existe maintenant une pénurie d’hydroxychloroquine (nécessaire pour traiter le lupus) dans les pharmacies et des premiers cas d’intoxications liés à un mésusage ont été rapportés.

 

Nous sommes responsables des messages que nous médecins, envoyons à la population. Une population qui reste une des plus méfiantes envers les médecins et scientifiques. La survenue d’effets secondaire inattendus en cas de prescriptions étendues d’hydroxychloroquine achèvera de rompre le lien déjà bien ténu entre la population française et ses médecins. Nous nous devons de ne pas aggraver la situation.

 

La pratique quotidienne des médecins au chevet des malades COVID19 est actuellement compliquée et l’arsenal thérapeutique reste limité. L’hydroxychloroquine semble en faire partie dans des situations particulières et avec une surveillance adaptée. Nous attendons avec impatience les résultats des grandes études cliniques.

 

 

 

 

 

Références

  1. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269–271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0

  2. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020 Feb 19. doi: 10.5582/bst.2020.01047

  3. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43(3):185-188. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009

  4. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. March 2020:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

  5. Liu Y et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020 Mar;63(3):364-374. doi:10.1007/s11427-020-1643-8.

  6. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069. doi:10.1001/jama.2020.1585KirchhofJ et al.

  7. Kirchhof J, Petrakova L, Brinkhoff A, et al. Learned immunosuppressive placebo responses in renal transplant patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(16):4223–4227. doi:10.1073/pnas.1720548115

  8. Yap YG, Camm AJ. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart. 2003;89(11):1363–1372. doi:10.1136/heart.89.11.1363

  9. chen  dong, Li X, song  qifa, Hu C, Su F, Dai J. Hypokalemia and Clinical Implications in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). medRxiv. 2020. doi:10.1101/2020.02.27.20028530

  10. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. February 2020. doi:10.1016/S2213-2600(20)30079-5

  11. Dowall SD, Bosworth A, Watson R, et al. Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model. J Gen Virol. 2015;96(12):3484–3492. doi:10.1099/jgv.0.000309

  12. Roques, P, Thiberville, S.-D, Dupuis-Maguiraga, L, Lum, F.-M, Labadie, K, Martinon  F, Gras, G, Lebon P, Ng, L.F.P, De Lamballerie, X, Le Grand, R. Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses 2018, 10, 268.

  13. Chen Jun, Liu Danping, Liu Li, Liu Ping, Xu Qingnian, Xia Lu, Ling Yun, Huang Dan, Song Shuli, Zhang Dandan, Qian Zhiping, Li Tao, Shen Yinzhong, Lu Hongzhou. Une étude pilote de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints de coronavirus commun-19 (COVID-19). Journal de l'Université du Zhejiang (Sciences médicales)[J], 2020, 49 (1): 0-0 doi: 10.3785 / j.issn.1008-9292.2020.03.03

 

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