Aspirine et cancer colorectal


De nombreuses études épidémiologiques ont suggéré que l’exposition prolongée à l’aspirine (acide acétylsalicylique, ASA) était associée à une réduction significative de l’incidence du cancer colorectal. Cette exposition prolongée serait nécessaire pour inhiber le processus de carcinogenèse au sein des lésions précancéreuses que sont les adénomes colorectaux.

En prévention primaire, les travaux, qui sont inégaux par leur méthodologie, notamment en termes de posologie et durée d’exposition à l’aspirine semblent montrer une diminution d’incidence du cancer colorectal de l’ordre de 20 à 30 %, avec un effet possiblement dose-dépendant, durée-dépendant et plus marqué sur le côlon droit. Ce dernier point est cliniquement important, car la coloscopie est moins efficace pour dépister les cancers du côlon droit que ceux du côlon gauche. En prévention secondaire, l’exposition à l’aspirine a aussi montré un bénéfice. Elle a été associée à une réduction du risque de récidive d’adénome, après un premier adénome réséqué et après un antécédent personnel de cancer colorectal, d’environ 30 %.

Le choix de la population cible est important, car le traitement d’une population à risque standard expose de très nombreux patients aux éventuels effets indésirables de l’aspirine pour un bénéfice limité. Une méta-analyse a montré que la prise d’aspirine est associée à une augmentation d’environ 60 % du risque de saignement digestif et intracrânien, même si le nombre absolu de cas est resté faible. Cela souligne la nécessité d’identifier des biomarqueurs, capables de limiter cette chimio-prévention aux patients susceptibles d’en tirer le meilleur bénéfice.

Le mécanisme d’action majeur de l’aspirine repose sur l’inhibition des enzymes cyclo-oxygénase 1 et 2 (COX 1 et 2), responsables de la synthèse des prostaglandines, comme la prostaglandine E2 (PGE2), facteur particulièrement pro-tumoral. Il a été plus particulièrement rapporté que l’exposition à l’aspirine réduirait d’environ 30 % l’incidence des cancers colorectaux surexprimant COX-2 et n’aurait pas d’effet sur ceux l’exprimant peu ou pas. Dans un autre travail, la surexpression tumorale de COX-2 chez les patients exposés à l’aspirine semblait associée à une réduction d’incidence pour les tumeurs BRAF sauvages, mais pas pour les tumeurs mutées V600E, indépendamment des statuts MMR, PI3K ou KRAS (exon 2). Par ailleurs, il existe dans la paroi intestinale un équilibre entre la COX-2 et la 15-Hydroxyprostaglandine déhydrogénase (15-PGDH) qui tend à réduire la production de prostaglandines.

Lors du processus de carcinogénèse, la production de 15-PGDH diminue, au profit de l'effet inflammatoire de la COX-2. Une étude suggère que l’effet protecteur de l’aspirine ne concernerait que les patients qui présentent des quantités élevées de 15-PGDH dans leur muqueuse colique non tumorale. Dans cette population, une réduction de 51 % du risque de cancer colorectal a ainsi été observée en cas d’exposition prolongée à l’aspirine, en prévention primaire, alors qu’il n’y avait pas d’effet en cas d’expression faible.

Une étude de population de bonne qualité méthodologique, menée sur tous les cas de cancers colorectaux déclarés dans un registre national, s’est intéressée au risque de récidive, chez des patients exposés ou non de façon prolongée à l’aspirine (au moins 6 mois après le diagnostic). Elle a conclu à une diminution d’environ 15 % de la mortalité spécifique, critère de jugement principal du travail.

Plusieurs équipes se sont intéressées à la voie AKT/PI3K qui inhibe l’apoptose, car une mutation activatrice de PI3K est présente dans environ 15 % des cancers colorectaux. Cette voie est stimulée par la prostaglandine E2 (synthétisée par la COX 2). En inhibant la COX-2, l’aspirine pourrait avoir une action anti-tumorale en freinant la voie AKT/PI3K. Deux études rétrospectives, portant sur des patients atteints d’un cancer colorectal localisé avec mutation PI3K exposés ou non à l’aspirine, ont suggéré que cette exposition était associée, pour l’une à une amélioration majeure de la survie spécifique, et pour l’autre à une diminution tout aussi nette du risque de récidive (de l’ordre de 80 % à chaque fois). Une méta-analyse montrait une réduction de 30 % de la mortalité globale, mais sans modification significative de la mortalité spécifique, avec comme biais le bénéfice que peut apporter l’aspirine en terme de mortalité cardio-vasculaire.

Ces résultats pour les cancers localisés n’ont pas été retrouvés dans un travail récent de plus grand effectif, compilant deux grandes séries universitaires, qui ne met pas évidence de bénéfice de l’aspirine dans cette population. Il a montré par contre en situation métastatique une amélioration significative de la survie spécifique, de l’ordre de 60 %. L’absence d’efficacité du Rofecoxib, inhibiteur sélectif de COX-2 dans la population de patients opérés avec mutation PI3K au niveau de la tumeur suggère que d’autres mécanismes interviennent. Des études plus fondamentales mettent en avant l’inhibition de COX- 1, qui module la fonction anti-agrégante plaquettaire, pouvant expliquer une action de l’aspirine à faible dose, et l’inhibition de la voie mTOR.

Pour conclure, l’aspirine a montré son efficacité en termes de réduction de l’incidence du cancer colorectal, en prévention primaire et secondaire, bien que plusieurs questions restent en suspens, comme la dose nécessaire, la durée d’exposition minimale/optimale, la population à cibler ou encore l’effet différencié selon la topographie colique. Cette chimio-prévention serait efficace en termes de prévention de la récidive des cancers localisés et peut-être même en situation métastatique.

Journée de Gastroentérologie de l’hôpital Beaujon : Aspirine et cancer colorectal : de la prévention primaire au traitement adjuvant ? Dr G. Goujon Service d'Hépato-Gastroentérologie et Cancérologie Digestive, Hôpital Bichat - Claude Bernard, AP-HP,

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