Une étude de randomisation mendélienne


L’envolée des inhibiteurs de la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9) dans la lutte contre les effets CV délétères du LDL-cholestérol a suscité d’intéressantes recherches. Dans ce papier du Lancet les auteurs sont partis de la notion que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (les statines !) sont efficaces sur le LDL-C et sur le risque coronaire, mais impactent un peu la glycémie, le poids corporel et le risque d’émergence d’un diabète de type 2 (DT2), ce qui (suite à une considérable méta-analyse parue dans le Lancet) n’obère en rien leurs bénéfices cardiovasculaires.

Mais voilà qu’une nouvelle classe d’hypolipémiants a fait son apparition, les inhibiteurs de la PCSK9, qui ont une efficacité très considérable sur le taux de LDL-C, le réduisant à des niveaux jamais vus auparavant.Dès lors, il était logique de se demander si cette nouvelle classe impacte le métabolisme glucidique.

Ici, les auteurs (équipe internationale) ont effectué un gigantesque travail de randomisation mendélienne à partir des cohortes incluses dans les essais, les observations, les cas-contrôles, et les analyses génétiques, pour rechercher les associations entre les variants génétiques de la PCSK9 et les critères du métabolisme glucidique.

Ainsi, des données ont pu être collectées sur plus de 550.000 individus, et 51.623 cas de DT2. Quatre variants de la PCSK9 ont été analysés et corrélés à des différences de LDL-C de 1 mmol/l et des différences de glycémie à jeun de +0.09 mmol/l, de poids corporel de +1.03 kg, de rapport tour de taille/tout de hanches (+0.006), de risque relatif de diabète (1.29). En se basant sur les données colligées, il n’y a pas eu d’impact sur l’HbA1c, l’insulinémie à jeun, l’IMC.

Interprétation des auteurs : les variants de la PCSK9 associés à un LDL-C plus bas ont été corrélés à des glycémies à jeun, un poids corporel, et un rapport tour de taille-hanches plus élevés, de même qu’un risque un peu supérieur de DT2. Les auteurs pensent que ces données doivent être évaluées dans les essais cliniques avec les PCSK9.

Les commentateurs soulignent que de nombreux essais de phase 2 et 3 ont été effectués avec les anti-PCSK9 et comporté en moyenne 23% de DT2, lesquels ont bénéficié autant du traitement que les autres patients. Mais il est vrai qu’avec les statines, le risque d’émergence d’un DT2 n’a été détecté que de nombreuses années après le début d’utilisation de cette classe thérapeutique. Même en l’absence de statines, les variantes génétiques de type perte de fonction de l’HMG-CoA réductase sont associées à des éléments de risque de DT2 (poids plus élevé, tour de taille, insulinémies, glycémies). La gigantesque étude d’Armand Schmidt et coll. confirme un sur-risque de caractéristiques liées au DT2 et aussi un sur-risque de DT2 de 29% lorsque la fonction PCSK9 est naturellement réduite. Ce qui donne à penser qu’une réduction thérapeutique de l’activité de la PCSK9 pourrait avoir les mêmes effets.

Comme limites, il faut observer que la réduction génétique de l’activité PCSK9 comporte un risque de DT2 cumulatif sur la vie entière, ce qui ne serait pas le cas avec un traitement. Mais justement, les inhibiteurs de la PCSK9 sont indiqués dans les dyslipidémies athérogènes familiales, où le traitement sera débuté le plus tôt possible dans la vie pour en éviter les complications cardiovasculaires, toujours précoces. D’où une exposition précoce aussi au risque de DT2.

En tout cas, la vigilance s’impose, mais ne réduit pas le considérable bénéfice de cette classe thérapeutique, tout comme cela a été le cas avec les statines.

Schmidt AF et coll. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 ; 5 : 97-105. Editorial par Lee J. et Hegele RA Lancet Diabetes Endocrinol 2017 ; 5 : 78-9.

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