Athérosclérose et Anticorps monoclonaux : le paradigme du LDL cholestérol une nouvelle fois vérifié.


La découverte par une équipe française d’une nouvelle forme génétique d’hypercholestérolémie familiale a été l’occasion de la création d’une nouvelle classe thérapeutique, les anticorps monoclonaux anti-PCSK9. Ces anticorps anti-PCSK9 ont montré très rapidement une efficacité redoutable sur le LDL cholestérol dans l’hypercholestérolémie familiale mais aussi dans la plupart des situations cliniques. À ce jour, de nombreuses études cliniques ont été présentées évaluant la baisse sur le LDL cholestérol mais aussi la sécurité d’emploi de ces anticorps anti-PCSK9. Pourtant, aucune étude clinique d’envergure n’avait été présentée jusqu’à ce jour.

L’étude Fourier est la plus grande étude jamais réalisée dans le domaine de la cardiologie préventive portant sur les lipides. Cette étude Fourier vient tout juste d’être présentée au Congrès américain de Cardiologie et a été publiée simultanément dans le New England Journal of Medecine. Cette étude marquera à jamais les esprits de par sa taille et de par la baisse considérable du LDL cholestérol qui a été observée tout au long de cette étude.

Cet essai thérapeutique majeur a été réalisé chez 27 564 patients porteurs d’une maladie cardio-vasculaire avérée c’est-à-dire un infarctus du myocarde, un infarctus cérébral ou une maladie artérielle périphérique. Tous ces patients étaient traités avec des statines à la dose maximale tolérée avec ou sans ézétimibe. Les patients avaient le choix entre une injection sous-cutanée d’évolocumab à 420 mg tous les mois ou une injection de 140 mg tous les 15 jours. Il s’agissait essentiellement d’hommes (75% de l’échantillon), avec un âge moyen de 63 ans et présentant les facteurs de risque classiques d’athérosclérose. Ces patients avaient présenté un infarctus du myocarde dans 81% des cas, un infarctus cérébral dans 19% des cas et une maladie artérielle périphérique dans 13% des cas ; l’accident initial remontait à trois ans environ.

Tous les patients recevaient les traitements recommandés pour la maladie cardio-vasculaire d’origine athéromateuse. Environ 69% recevaient un traitement par statines de forte intensité et 5% étaient sous ézétimibe ; le LDL cholestérol à l’inclusion était à 0,92 g par litre alors que le HDL cholestérol était à 0,44 g par litre et les triglycérides à 1,33 g par litre. Tout au long de cette étude, le LDL cholestérol a baissé d’environ 59% et le LDL cholestérol dans le groupe traité par par l’évolocumab était à 0,30 g par litre.

La consécration d'une nouvelle classe thérapeutique

Le critère primaire d’évaluation comportait les décès cardio-vasculaires, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, les hospitalisations pour angor instable et les revascularisations coronaires. Le critère secondaire, très pertinent sur le plan clinique, comportait les décès cardio-vasculaires, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Le critère primaire a été observé, à l’issue de 36 mois de suivi, chez 14,6% des patients du groupe placebo contre 12,6% des patients du groupe évolocumab ; on assiste donc à une baisse significative de 15% de ce critère primaire. Le critère secondaire a été observé chez 9,9% des patients du groupe placebo contre 7,9% des patients du groupe évolocumab soit une baisse significative de 20% de ce critère secondaire. Lors de l’analyse des différents événements, on observe à 3 ans une baisse significative de 27 % des infarctus du myocarde et une baisse significative de 21% de l’accident vasculaire cérébral. Il n’y a pas eu de baisse significative des décès cardio-vasculaires, des hospitalisations pour angor instable, des revascularisations coronaires programmées ou de la mortalité toute cause. Il n’y a pas eu non plus d’hétérogénéité de l’efficacité de l’évolocumab selon les différents critères d’inclusion ou selon les différentes catégories de LDL à l’inclusion.

Au-delà de 1 an, il y a une intensification de l’efficacité de l’évolocumab puisque la baisse observée des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux passent de 19% à 33% à trois ans.

Sur le plan des effets indésirables, il n’y a pas eu d'effets indésirables majeurs ; on enregistre simplement une augmentation modeste des réactions au site d’injection dans 2,1% des cas du groupe évolocumab contre 1,6% du groupe placebo. Par ailleurs, il n'y a eu aucune différence entre les deux groupes dans la survenue de nouveaux cas de diabète.

En résumé, l’étude Fourier consacre une nouvelle classe thérapeutique, les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 en particulier l’évolocumab. L’évolocumab assure une baisse de 60% du LDL cholestérol pour amener les patients porteurs d’athérosclérose jusqu’à des valeurs de LDL cholestérol de 0,30 g par litre. L’obtention de ce nouveau seuil est associée à moins de rechutes au niveau coronaire et cérébral. La tolérance de l’évolocumab est excellente et ces anticorps monoclonaux anti-PCSK9 pourraient donc rapidement s’intégrer dans la pharmacopée des patients porteurs d’athérosclérose.

Dans le même congrès, la présentation de l’étude SPIRE ayant utilisé le bococizumab, anticorps anti-PCSK9 pas complètement humanisé, a été associé à une amélioration du pronostic mais avec une efficacité inconstante en rapport avec le développement d’auto-anticorps contre le bococizumab. Nous attendons donc avec impatience les résultats de l’étude ODYSSEY qui, elle aussi, a utilisé des anticorps monoclonaux parfaitement humanisés dans une situation clinique d’athérosclérose légèrement différente.

Quoi qu’il en soit, l’année 2017 marquera la cardiologie préventive avec une nouvelle étape en faveur d’une baisse plus exigeante du LDL cholestérol chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire d’origine athéromateuse.

Sabatine MS1, Giugliano RP1, Keech AC1, Honarpour N1, Wiviott SD1, Murphy SA1, Kuder JF1, Wang H1, Liu T1, Wasserman SM1, Sever PS1, Pedersen TR1; FOURIER Steering Committee and Investigators.

N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print]

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