Variant non identifié et Fabry

La maladie de Fabry est une maladie génétique due à des variants pathogènes du gène GLA associée à deux phénotypes majeurs : la forme classique, maladie multiviscérale avec atteinte cutanée, néphrologique, neurologique et cardiaque dues à des variants pathogènes responsables d’une absence d’activité alpha-galactosidase, et la forme de révélation plus tardive due à des variants génétiques laissant persister une activité alpha-galactosidase résiduelle.

L’interprétation du caractère pathogène ou non des variants identifiés dans les gènes associés à des maladies génétiques et notamment GLA est complexe et délicate. Plus de 1000 variants du gène ont été rapportés, la plupart pathogènes (classe 5) ou probablement pathogènes (classe 4) et, à ce titre, responsables d’une maladie de Fabry, mais d'autres sont bénins (classe 1) ou probablement bénins (classe 2) sans conséquence phénotypiques et enfin certains sont de signification indéterminée (classe 3).


Dans ce cadre, l’article de Venga et al (Case Reports in Nephrology 2020) illustre par les pièges potentiels associés à une méconnaissance des concepts génétiques et moléculaires de base que les cliniciens doivent aujourd’hui acquérir et assimiler compte tenu de la place qui sera prise par la génétique dans différentes spécialités médicales dans un futur très proche.

  • Les auteurs rapportent l’observation d’un homme de 69 ans porteur d’une insuffisance rénale chronique d’étiologie longtemps inconnue.

  • Une biopsie rénale, examinée en microscopie photonique révéla quelques podocytes au cytoplasme spumeux. Des inclusions furent mises en évidence dans les podocytes en ultrastructure sans que le nombre de glomérules étudiés et de podocytes concernés ne soit précisé.

  • L’aspect histopathologique de la biopsie rénale fit réaliser un dosage de l’alpha-galactosidase qui montra des valeurs diminuées mais pas effondrées (21 nm/hr/mg pour des valeurs normales entre 50 et 150 nm/hr/mg).

Cet article illustre la complexité de l’interprétation d’un variant découvert dans un gène associé à une maladie génétique qui nécessite la maîtrise de quelques concepts de base que les cliniciens devront progressivement se familiariser.

  • Ainsi, les auteurs écrivent faussement que le génotypage révéla un variant faux-sens dû à la substitution d’une alanine (A) par une cystéine (C). Il s’agit d’une erreur susceptible d’entraîner une confusion dans l’esprit des lecteurs. A la lecture du résultat d’un test génétique, il y a en effet lieu de distinguer la séquence d’ADN représentée par la lettre c. qui indique que l’analyse porte sur l’ADN complémentaire (c.DNA ou complementary DNA) et concerne par définition des nucléotides (A pour adénine, C pour cytosine, G pour guanine et T pour thymine) et non pas des acides aminés.

  • Dans l’exemple cité, il ne s’agit donc nullement du remplacement d’une alanine par une cystéine, mais d’une transversion d’une adénine en cytosine en position 682 de l’ADN complémentaire du gène GLA : c.682 A>C).A partir des résultats sur l’ADNc, il est possible d’inférer les conséquences au niveau protéique (désigné par la lettre p.) en l’occurrence le remplacement d’un acide aminé asparagine par une histidine au codon 228 (p.N228H).

  • Ce variant du gène GLAavait été précédemment rapporté dans la littérature mais pas encore en association avec la maladie de Fabry.

Ces points de nomenclature étant corrigés, la question qui se pose ensuite est celle de l’interprétation de la pathogénicité (ou non) du variant détecté dans le gène GLA : responsable d’une maladie de Fabry classique, d’une forme atténuée de la maladie ou de l’absence totale de maladie de Fabry (variant non pathogène). Selon les auteurs, les données histo-pathologiques, les signes cliniques et les valeurs faibles d’alpha-galactosidase permettraient de conclure à une forme classique de maladie de Fabry. Les auteurs affirment ainsi que l’existence d’un apparenté de sexe masculin atteint d’une insuffisance rénale terminale à un âge jeune et celle d’une neuropathie chez le patient sont des indicateurs de maladie de Fabry.

  • Ces arguments doivent faire l’objet d’une lecture critique puisque l’étiologie de l’insuffisance rénale chez l’apparenté n’est pas précisée et que la responsabilité potentielle du diabète du patient dans la genèse de sa neuropathie et son l’insuffisance rénale est à peine évoquée.

  • Les auteurs ne discutent à aucun moment le fait que le diagnostic de maladie de Fabry chez un homme est normalement porté pour des valeurs d’alpha-galactosidase plasmatique ou leucocytaire inférieures à 25% de la normale et celui de la forme classique requiert des valeurs d’alpha-galactosidase absentes ou effondrées (<1% ou 3% selon les auteurs).

  • L’hypothèse d’une forme classique de la maladie de Fabry privilégiée par les auteurs n’est ainsi aucunement corroborée par l’âge avancé de ce patient de sexe masculin, ni par les valeurs résiduelles élevées d’alpha-galactosidase peu compatibles avec une forme classique.

Au total, les valeurs diminuées mais non effondrées d’activité alpha-galactosidase A et la démonstration sur la biopsie rénale examinée en microscopie électronique d’inclusions mais limitées aux podocytes sans atteinte des autres types cellulaires rénaux notamment les cellules endothéliales sont en faveur d’une forme à début tardif de maladie de Fabry. L’atteinte rénale du patient est d’avantage susceptible d’être expliquée par le diabète, l’hypertension artérielle ancienne et les autres comorbidités rapportées chez ce patient qu’au déficit très partiel en a-galactosidase, hypothèse par ailleurs confortée par l’absence des signes cardinaux de la maladie de Fabry (angiokératomes, cornée verticillée …) chez ce patient.


La complexité et les difficultés d’interprétation des tests génétiques pour établir le caractère pathogène ou non d’un variant de GLA puis de possibles corrélations génotype / phénotype ont été soulignées dans de nombreuses publications et sont à nouveau illustrées dans cet article. La question de l’interprétation des résultats des tests génétiques et de la pathogénicité ou non d’un variant détecté par séquençage va devenir centrale dans la pratique médicale. Ces données sont importantes pour l’interprétation des résultats des thérapies spécifiques (enzymothérapies, molécules chaperons) et la prise en charge des patients.


Pr Dominique GERMAIN



Vanga Amaresh R. , Schrier Vergano Samantha A. , Kowalewska Jolanta , McCune Thomas R. Case Reports in Nephrology 2020 (2020), Article ID 8899703