Angioedèmes héréditaires par déficit en C1 inhibiteur

Les options thérapeutiques au cours de l’angioedème héréditaire par déficit en C1 INH (C1 INH-AOH) se sont longtemps limitées aux antifibrinolytiques, aux progestatifs et aux androgènes atténués (AA). Au cours de la dernière décennie, nous avons assisté à la multiplication des options thérapeutiques et la décennie à venir va être également très riche. Cet article fait la synthèse et trace les perspectives des traitements des C1 INH-AOH.

Le traitement de l'AOH comprend :

  1. Le traitement des crises aiguës (thérapie à la demande ; ODT)

  2. La prévention des crises, qui comprend la prophylaxie à court terme (STP) et la prophylaxie à long terme (LTP).


Pour la LTP :

· Les progestatifs ont été occasionnellement utilisés pour inhiber les effets des œstrogènes qui peuvent augmenter les niveaux de FXII, PKa et HK, entraînant une (sur)consommation de C1-INH. Leur utilisation actuelle est rendue complexe du fait du signal d’alerte sur les méningiomes.

· Les AA, tels que le danazol, l'oxandrolone et le stanozolol, sont administrés par voie orale. Leur mode d'action est l'induction de la synthèse du C1-INH dans les hépatocytes et l'augmentation de l'expression de l'ARNm du C1-INH dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. En outre, les AA induisent l'activité de l'aminopeptidase P. Leur utilisation à long terme est limitée en raison d'un certain nombre d'effets indésirables potentiels, notamment métabolique qui explique une baisse de leur primo prescription et un taux croissant de switch vers des thérapies plus ciblées.

· L'acide tranexamique est un agent antifibrinolytique disponible par voie orale. Chez la plupart des patients atteints de C1 INH-AOH, le traitement par l'acide tranexamique n'est pas suffisamment efficace. Leur primo prescription baisse également de manière constante.

· Les concentrés de C1-INH nécessite un accès veineux, ce qui peut être problématique chez certain patient et à long terme. Une nouvelle génération de concentré de C1-INH dérivé du plasma administré par voie sous-cutanée est disponible mais uniquement aux Etats-Unis.

  • Le lanadelumab est administré par voie sous-cutanée et inhibe l’activité protéolytique de la kallikréine plasmatique active

  • Le berotralstat est administré par voie orale et inhibe l’activité protéolytique de la kallikréine plasmatique active


Pour l’ODT :

· De grands volumes de plasma frais congelé (PFC) ont été utilisés historiquement pour les crises aiguës. Le PFC comporte des risques de transmission d'agents pathogènes véhiculés par le sang et pourrait théoriquement exacerber une crise d'AOH ou en aggraver la gravité, en raison des kininogènes plasmatiques qui peuvent fournir un substrat pour une libération supplémentaire de BK

· L'icatibant, un antagoniste sélectif compétitif du récepteur BK2. L'icatibant peut être auto-administré par voie sous-cutanée

· Les concentrés de C1-INH par voie intraveineuse

· L'ecallantide est le seul inhibiteur direct de la kallikréine plasmatique active disponible, mais uniquement aux Etats-Unis, pour le traitement de la crise. L'anaphylaxie ayant été signalée chez 3,5 % des patients, l'ecallantide fait l'objet d'une mise en garde .


Stratégies futures de traitement du C1 INH-AOH :

Plusieurs traitements sont actuellement en développement ciblent spécifiquement le FXII(a), l'initiateur de la voie de production du BK. Le garadacimab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre le FXIIa, dont l’essai de phase 3 est en cours. Un autre mode d'inhibition du FXII est celui des petits ARN interférents (siRNA), qui interfère avec la traduction intracellulaire de l'ARNm du FXII en protéine FXII. Deux siRNA sont en cours de développement préclinique. Le traitement par les siRNA semble prometteur, car les demi-vies très longues permettraient une administration espacée.


Un oligonucléotide antisens de deuxième génération pouvant réduire sélectivement la synthèse de l'ARNm de la prékallikréine plasmatique hépatique est en phase 2. Une autre approche est de neutraliser le gène KLKB1 par la technologie CRISPR/Cas9.

· Le traitement de la crise par inhibiteur oral de la kallikréine plasmatique active est en cours de développement via le berotralstat et 3 autres inhibiteurs oraux de la PKa

· Le traitement de la crise par un antagoniste oral du recepteur B2 de la bradykinine est également envisagé.

· Enfin, les premières stratégies de thérapie génique sont déjà en cours de développement via notamment des adénovirus portant le gène C1 INH.


POINT DE VUE

Comme on le voit, l’arsenal thérapeutique s’est enrichi de manière spectaculaire dans le C1 INH-AOH ce qui soulève et soulèvera, comme cela est normal et attendu, de nombreuses questions sur la stratégie thérapeutique, les indications de LTP et bouleversera les algorithmes thérapeutiques. Nous ne devons pas perdre de vue l’essentiel qui est /

1. D’individualiser les indications thérapeutiques en fonction des caractéristiques et des attentes de chaque patient, avec comme objectif d’avoir la meilleure qualité de vie possible et tendre vers une vie la plus normale.

2. Mettre à l’abri chaque patient de la crise sévère menaçant le pronostic vital.


La multiplication des options thérapeutiques ne doit également pas faire oublier que certaines catégories de patients ont des possibilités plus réduites, tels les patientes enceintes ou qui allaitent, ainsi que pour les enfants de moins de 12 ans.



Dr David Launay


Lauré M. Fijen , Konrad Bork & Danny M. Cohn Clinical reviews in allergy & immunology 2021; 61(1): 66-76