Il y a quelques semaines maintenant, alors que je travaillais dans l’unité de soins intensifs COVID, un confrère pneumologue a dû un jour annoncer à la femme d’un patient de 50 ans que son mari avait une forme grave du COVID et allait être transféré en réanimation. La première question de sa femme a été : pourquoi ne lui donne-t-on pas de l’hydroxychloroquine (HCQ) ?

 Les raisons de la non utilisation ont dû lui être longuement expliquées par mon collègue. Des explications devenues évidemment nécessaires mais faisant perdre un temps médical précieux en ce temps de crise sanitaire. En entendant le dialogue entre cette femme et mon collègue, j’ai  ressenti une profonde colère. Pas contre cette femme évidemment qui, pétrie d’inquiétude, cherchait le meilleur traitement pour son mari. Cette femme, qui pendant toute la durée de la réanimation de son mari allait se demander si tout était fait pour le soigner efficacement.

 

Non, je suis en colère contre ces personnes qui alimentent une opinion sur un médicament par idéologie loin des réelles préoccupations de soins.

Je suis en colère contre ces personnes qui partagent des articles qu’ils ne prennent pas le temps de lire. Ces personnes qui, quand ils lisent un article, ne prennent pas le temps de vérifier les informations. Et dans les cas rares où ils les vérifient, ne retiennent que celles qui vont dans leur sens.

 

Le biais de confirmation

Cette façon de traiter l’information et de ne retenir que celles qui nous conviennent est inhérente à notre mode de pensée influé par les biais cognitifs. Un biais cognitif est une manière erronée de traiter une information. Ces biais cognitifs sont particulièrement présents lors de situations de stress au cours desquels notre cerveau enclenche des mécanismes automatiques visant à accélérer la prise de décision. Cette prise de décision se fera au détriment d’une véritable réflexion. Nous sommes dès lors en présence des « anti-HCQ » et des « pro-HCQ » qui ne discutent pas mais mettent en avant chacun, les informations qui les confortent dans leur position.

Le biais de confirmation est celui qui prédomine dans ce débat à propos de l’HCQ qui perd alors son caractère scientifique pour devenir polémique. Chacun cherche (et finira par trouver) l’information qui conforte son idée première. Toutes les autres informations sont mises de côté, considérées comme non significatives ou tout simplement fausses. Les façons de les discréditer sont nombreuses.

 

Prenons pour exemple, l’étude du Lancet(1) qui suggère l’inefficacité et la dangerosité du traitement. Pour certains « pro-HCQ » les résultats ne sont pas interprétables car il y a des failles méthodologiques (et il y en a, comme dans toute étude). Cependant, il s’agit exactement des mêmes personnes qui sur les études du Pr Raoult s’insurgeaient qu’on puisse faire des critiques méthodologiques concernant un sujet aussi grave et urgent et dénonçaient alors la « dictature de la méthode ».

Lorsqu’il n’y a plus d’arguments concernant les résultats, l’étude est souvent discréditée sur les conflits d’intérêts des auteurs. Il peut y en avoir et il faudrait être naïf pour penser qu’il est impossible que des enjeux financiers puissent influer sur des résultats. Les laboratoires pharmaceutiques participent à la recherche scientifique. Cela se fait de manière supposément encadrée mais des scandales sanitaires ont depuis longtemps vu le jour et on peut parfois regretter leur implication dans le développement de médicaments. Toutefois, si l’on discrédite tous les scientifiques qui ont bénéficié de financement de laboratoires, il faudrait aussi ne pas tenir compte des résultats du Pr Raoult. Sa fondation Méditerranée Infection a en effet reçu 50.000 euros en 2015 du laboratoire qui vend l’HCQ dont il n’existe pas de générique en France (transparence.sante.gouv.fr). Un tel raisonnement discrédite de fait les informations en provenance d’une grande partie de la communauté scientifique actuelle et stérilise dès lors tout débat.

 

La responsabilité de s’informer

Le plus important reste de discuter des résultats et de leurs limites. Même dans ce cas, le débat se retrouve biaisé par le relais d’informations déformées ou tout simplement fausses dans les médias.

Le groupe « laissons les médecins prescrire » diffuse largement un communiqué discréditant l’étude du Lancet. Il est affirmé que les groupes ne sont pas comparables : « groupe HCQ + macrolide plus grave avec 20% de ventilation mécanique versus 7,7% des patients du groupe témoin ». C’est faux, les groupes sont comparables dans les caractéristiques de base et aucun patient ventilé initialement n’était inclus. Les chiffres cités sont en fait ceux de l’évolution des patients. 20% des patients traités seront intubés lors de leur évolution contre 7.7% des patients non traités.

 

 

Mais comment une erreur aussi grossière a-t-elle pu se glisser dans un manifeste rédigé par un groupe de médecins? Comment l’expliquer autrement que par l’urgence de discréditer une étude qui ne leur convient pas ? L’urgence pour nous tous n’est-elle pas de trouver le meilleur traitement pour nos patients ? La possibilité d’effets indésirables graves peut-elle être ainsi ignorée ? La conviction doit-elle les priver de toute réflexion ?

Cette erreur d’interprétation surprenante est ensuite relayée sur les plateaux télé avec assurance par la présidente du groupe,(gynécologue-endocrinologue-immunologiste(sic)). Elle est également reprise par un ancien et membre du conseil d’administration de l’IHU qui précise qu’il s’agit de la « seule raison » pour laquelle il remet en question l’étude. Comment ces médecins peuvent-ils se rendre sur des plateaux télé pour parler d’un article qu’ils n’ont pas intégralement lu ? Le sujet leur paraît-il si peu important qu’ils puissent continuer à « défendre » une position sans prendre la peine de se renseigner? Par ailleurs, comment se fait-il qu’ils ne soient pas repris sur les plateaux télés par les présentateurs ? Comment se fait-il que les seuls invités qui leur font face soient des éditorialistes politiques qui n’y connaissent absolument rien ? De mauvaises langues diraient que le but de certains médias n’est pas de faire enfler une polémique plutôt que de délivrer une information.

Les vidéos de ces contre-vérités sont ensuite relayées massivement sur les réseaux sociaux par d’autres personnes, puis d’autres. Les mêmes qui critiquent un article sans l’avoir lu parce que cela demande probablement trop d’effort alors même qu’ils soulignent souvent que le sujet est important et les conséquences graves.  

 

Une efficacité sur une administration précoce ?

L’autre argument utilisé pour discréditer l’étude est que le traitement serait donné trop tard, chez des patients graves. Cependant en lisant l’article en question, il est bien noté que les patients intubés étaient exclus, que près de 80% des patients avaient un score de sévérité faible (qSOFA<1) et 90% présentaient une saturation normale en oxygène. Par ailleurs, dans l’étude rétrospective du Lancet, n’ont été inclus que les patients dont le traitement avait été administré dans les 48 premières heures du diagnostic. Enfin, il est reproché que l’étude du Lancet concerne des patients hospitalisés qui dès lors ne pourraient bénéficier du protocole Raoult. Alors même que tous les patients des premières études qui ont permis « d’établir » le protocole Raoult étaient hospitalisés(2,3)   .

Le plus étonnant dans cet argument reste sa justification. Il est répété depuis le début que si l’on veut que le traitement fonctionne, il faut l’administrer le plus tôt possible et cette répétition semble être devenue à elle seule une justification. Mais quelles sont les preuves de cette affirmation?

Le postulat de base est que l’HCQ aurait une activité antivirale est que donc il est logique qu’une administration précoce prévienne la multiplication du virus et ses complications. Cependant l’activité antivirale de l’HCQ chez l’homme n’a jamais été établie avec des études contradictoires sur le portage viral des patients traités(3,4). La survenue de maladie COVID chez des patients lupiques traités au long cours par HCQ(5) est même plutôt en défaveur de cette hypothèse.

De façon plus étonnante, le Pr Raoult lui-même dans sa dernière étude semble montrer que les patients ayant une mauvaise évolution avaient eu une administration plus précoce du médicament(6). Plus le temps entre les symptômes et l’administration du traitement était court (donc traitement précoce dans les 4 à 5 jours), plus l’organisme avait du mal à se débarrasser du virus et plus l’évolution était défavorable contrairement aux patients pour lesquels le traitement était donné plus tardivement (6 jours).

 

 

Une autre étude chinoise (avec également des limites que nous ne détaillerons pas ici) semble montrer que lorsque l’HCQ était donnée chez des patients sévères intubés, l’évolution était plus favorable(7). L’explication viendrait du fait que l’HCQ a un effet anti inflammatoire. Cette diminution de l’inflammation pulmonaire permettrait une amélioration des patients.

Cependant l’inflammation est également le mécanisme qui permet à l’organisme de combattre le virus. Une administration trop précoce du médicament et une diminution de l’inflammation au stade virémique pourrait empêcher l’organisme de se défendre contre le virus et aggraverait la maladie. C’est ce mécanisme de diminution de l’inflammation qui est mis en avant pour expliquer l’aggravation de certaines maladies virales sous HCQ (VIH(8) et Chikungunia(9)).

 

Etudes et méthodologies

Cependant, toute étude a ses limites et l’étude du Lancet en comporte. Premièrement, c’est une étude rétrospective et on peut se demander pourquoi certaines personnes ont été traitées et pas d’autres puisqu’ils n’ont pas été randomisés. Il ne semble pas qu’ils aient été traités à cause de leur gravité en regardant les caractéristiques cliniques initiales présentées dans l’article. Mais peut-être les médecins qui les prenaient en charge les estimaient plus à risque ou plus grave sur des critères cliniques non précisés ou sur une impression clinique non objectivable. Si c’est le cas, il y a un biais d’indication qui peut expliquer que ces patients aient une évolution plus péjorative. Peut-être aussi les traitements ont été donnés faute de mieux à un moment de la crise où les réanimations étaient saturées induisant un biais temporel. Mais peut être aussi que la surmortalité est liée aux effets du traitement dans cette maladie. Les facteurs de confusion sont donc possibles et seule une étude prospective randomisée pourra véritablement répondre à la question. Il semble cependant difficile d’ignorer le possible risque du traitement tant les conséquences peuvent être graves.

 

Par ailleurs, il est vrai qu’il n’y a pas de précisions sur les posologies données et il est tout à fait possible que la surmortalité du groupe traité soit due à une posologie plus élevée que celle du Pr Raoult comme cela a été montré dans une étude brésilienne(10).

On comprend donc que les résultats de toute étude ne peuvent être interprétés qu’avec analyse de la méthodologie. Dans le même temps, le Pr Raoult vient de publier sur son site web des résultats de sa dernière étude sur plus de 3.700 patients sans aucune possibilité d’analyser sa méthodologie…

Puisque l’étude est non randomisée comme celle du Lancet, pourquoi certains des patients n’étaient-ils pas traités ? Avait-il une contre-indication au traitement comme une cardiopathie  ayant de ce fait plus de risque de décéder indépendamment du traitement? Les groupes étaient-ils comparables ? Pourquoi les patients ayant reçu moins de 3 jours de traitement ont-ils été exclus ? S’il existe des effets secondaires potentiellement mortels, il est possible qu’ils surviennent les 3 premiers jours de traitement. En excluant ces patients décédés du décompte, on fausse les données. Impossible de répondre à toutes ces questions en l’absence de détails méthodologiques. Le but est-il alors véritablement de nous informer ou de créer un nouveau coup médiatique en réponse à l’étude du Lancet ?

 

Le raisonnement motivé

Au final que retenir de toutes ces études ? La conclusion la plus raisonnable est qu’il existe encore beaucoup de doutes sur l’efficacité et le risque de ce traitement.

 

Mais alors pourquoi tant de personnes sont-elles convaincues de l’efficacité de la chloroquine ?

Pourquoi 59% des français croient-ils à son efficacité? On peut penser que cela est lié à un besoin vital d’espoir. Mais une partie de la réponse semble aussi se trouver dans un autre biais cognitif que l’on appelle raisonnement motivé.

Par exemple, on retrouve une grande partie des partisans de la chloroquine chez les gilets jaunes et les opposants politiques.. A la discussion sur l’efficacité du traitement et au bien-fondé d’avoir encadré sa prescription, se succède souvent la discussion sur la gestion de la crise sanitaire par le gouvernement, le manque de tests et la pénurie de masque. Le raisonnement sur l’efficacité du traitement est motivé par une envie de critique du gouvernement.  Si la chloroquine est efficace, son interdiction en ville s’ajoutera à la liste des ratés dans la gestion de la crise par le gouvernement. Mais la mauvaise gestion de la crise par le gouvernement n’est pas en soi une preuve de l’efficacité du traitement.

L’importance du doute

Mais pourquoi ce doute est si difficile à admettre par la population notamment la moins apte à donner un avis ?

Pourquoi un humoriste préconise-t-il la chloroquine? Comment un philosophe peut-il affirmer l'efficacité du traitement en utilisant des comparaisons fallacieuses avec le Titanic ? Pourquoi un maire du sud de la France pense-t-il pouvoir conclure à une efficacité de traitement sur sa propre personne alors que la maladie est bénigne dans plus de 80% des cas? Toutes ces personnes ont une influence plus ou moins importante. Se rendent-elles compte de leur responsabilité à l’utiliser sur un sujet aussi grave qu’ils ne maîtrisent pas ? Et pourquoi se sentent-ils aptes à émettre un avis aussi tranché sur ce sujet ?

 

L’explication la plus probable vient d’un autre biais cognitif nommé Dunning-Kruger. L'effet Dunning-Kruger amène les personnes les moins compétentes à surestimer leurs compétences. En effet lorsque les gens ne connaissent pas grand-chose d’un sujet, ils ignorent souvent les limites de leurs connaissances et pensent qu’ils en savent plus que ce qu’ils savent réellement. Ces gens sont trop ignorants sur un sujet pour savoir à quel point ils sont ignorants sur ce sujet. A l’inverse des personnes compétentes qui ont tendance à sous-estimer leurs connaissances.

 

Car la seule personne que je connaisse qui n’ait cessé de douter est ma femme. Elle est infectiologue dans le 93 et a subi de plein fouet la vague COVID dans son hôpital. Elle a dû mettre en place les protocoles de traitement avec le peu d’information qu’elle possédait. Chaque nouvel article était pour elle une remise en question de ses pratiques. Il semble que ces informations ne se confrontaient pas à une conviction mais alimentaient un questionnement permanent : quel est le meilleur traitement pour mes patients ? Lorsqu’un article sortait en faveur du traitement, elle se demandait si elle n’aurait pas dû en donner plus largement. Lorsqu’un article trouvait un effet défavorable, elle regrettait d’en avoir administré à certains patients.

 

Seul le doute permet la réflexion. Comment peut-on arriver à vouloir défendre une conviction plutôt qu’à chercher à protéger ce que nous avons de plus précieux, notre santé ? Comment se fait-il que des humoristes et des politiques aient plus de certitudes sur un traitement antiviral que ma femme médecin infectiologue dans le 93 ?

 

 

 

 

Références :

 

  1. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published online  May 2020:S0140673620311806. doi:10.1016/S0140-6736(20)31180-6

  2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis. 2020;34:101663. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101663

  3. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. Published online March 20, 2020:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

  4. Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine Mal Infect. Published online March 2020:S0399077X20300858. doi:10.1016/j.medmal.2020.03.006

  5. Mathian A, Mahevas M, Rohmer J, et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under long-term treatment with hydroxychloroquine. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):837-839. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217566

  6. Million M, Lagier J-C, Gautret P, et al. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis. Published online May 5, 2020:101738. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101738

  7. Yu B, Wang DW, Li C. Hydroxychloroquine application is associated with a decreased mortality in critically ill patients with COVID-19 [Internet]. Emergency Medicine; 2020 mai [cité 28 mai 2020]. Disponible sur: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.04.27.20073379

  8. Paton NI, Goodall RL, Dunn DT, Franzen S, Collaco-Moraes Y, Gazzard BG, et al. Effects of Hydroxychloroquine on Immune Activation and Disease Progression Among HIV-Infected Patients Not Receiving Antiretroviral Therapy: A Randomized Controlled Trial. JAMA [Internet]. 25 juill 2012 [cité 28 mai 2020];308(4). Disponible sur: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2012.6936

  9. Roques P, Thiberville S-D, Dupuis-Maguiraga L, et al. Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses. 2018;10(5). doi:10.3390/v10050268

  10. Borba MGS, Val F de A, Sampaio VS, et al. Chloroquine Diphosphate in Two Different Dosages as Adjunctive Therapy of Hospitalized Patients with Severe Respiratory Syndrome in the Context of Coronavirus (SARS-CoV-2) Infection: Preliminary Safety Results of a Randomized, Double-Blinded, Phase IIb Clinical Trial (CloroCovid-19 Study). Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2020. doi:10.1101/2020.04.07.20056424

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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