Coronavirus et Chloroquine : où en sommes-nous ?

Rappel des épisodes précédents :

  • La dernière étude du Pr Raoult ne permet pas de prouver l’efficacité du traitement

  • La mortalité dans cette étude est à peu près comparable à la mortalité du COVID-19 lors de dépistages massifs

  • Une autre étude récente chinoise sur 62 patients semble montrer une efficacité de l’HC

  • Aucune étude ne montre la supériorité de AZ+HC par rapport à HC seule

  • Il n’y a aucun recul sur la tolérance de cette combinaison dans la population générale

  • Une étude récente française sur 11 patients ne retrouve pas l’efficacité antivirale de cette combinaison

  • Les données de mortalité des patients traités à l’IHU sont ininterprétables

  • La mortalité actuellement rapportée des patients traités à l’IHU est comparable à celle de l’Allemagne lors du début du dépistage massif des malades.

L’actualité scientifique sur le coronavirus évolue à toute vitesse, poussée par l’urgence de la situation. La chloroquine est perçue par une partie de la population comme le meilleur espoir sur le sujet. Cet espoir est notamment nourri par la communication émanant des derniers travaux du Pr Raoult dont l’expertise dans le domaine est perçue par certains comme une caution indiscutable. S’il est indispensable de prendre en compte son avis sur le sujet, il est de notre devoir à tous de garder un regard critique et objectif sur ses résultats : « nous avons le droit d’être intelligent » comme il aime souvent à le répéter. Le Pr Raoult a récemment mis en ligne des résultats sur l’évolution de 80 patients sous hydroxychloroquine (HC) et azithromycine (AZ) (1).



L’étude

Il s’agit d’une étude sur 80 patients tous Covid19+ en début de suivi, et tous traités par HC + AZ.

Le traitement a été donné à des patients qui ne présentaient pas de contre-indication à ces traitements. Un électrocardiogramme (ECG) a été réalisé avant traitement et 2 jours après le début du traitement. En cas de QT allongé sur l’ECG (facteur de risque de trouble du rythme cardiaque), le traitement n’était pas introduit ou interrompu. Le traitement était discuté s’il existait des anomalies à l’électrocardiogramme évoquant une cardiopathie sous-jacente. On peut déjà noter que cette exclusion concerne des patients à risque de complications sévère du COVID-19 et introduit déjà un premier biais.

Les patients étaient déclarés sortants s’ils avaient 2 PCR de détection du virus négatives, puis à partir du 18 mars, s’ils avaient 1 PCR négative puis à la fin de l’étude s’ils évoluaient bien cliniquement malgré une PCR positive. Si possible, un suivi était assuré après la sortie des patients hospitalisés.



Résultats

Les résultats concernent 80 patients hospitalisés avec un dépistage positif pour le coronavirus. Le critère de dépistage et le critère d’hospitalisation ne sont pas définis mais ils semblaient étendus à tous les patients se présentant dans cet hôpital puisque 4 patients asymptomatiques ont été hospitalisés. Tous les patients qui ont reçu le traitement pendant au moins 3 jours et qui ont eu un suivi possible pendant au moins 6 jours ont été inclus. On ne sait pas si des patients ont été exclus du fait d’un traitement arrêté les 3 premiers jours ou d’un suivi interrompu les 6 premiers jours.

  • La majorité des patients avait un score de gravité faible (92%). Seuls 15% avaient de la fièvre et 47% de la toux (habituellement dans la littérature autour de 75% pour chacun de ces paramètres (2) ce qui en fait une population différente des patients hospitalisés dans d’autres centres. Notons tout de même que 54% des patients avaient des images compatibles avec une pneumopathie sur le scanner réalisé lors des 3 premiers jours.

  • 81,3% (65/80) des patients sont sortis d’hospitalisation au moment de la publication de l’article après un séjour moyen de 4.6 jours en service de maladie infectieuse. Parmi les patients sortis, 4 avaient encore un score de sévérité moyen (qui peut inclure au moins des anomalies respiratoires ou cardiaques). Parmi les 80 patients, 12 patients (15%) ont nécessité de l’oxygène, 3 patients ont été transférés en unité de soins intensifs (USI) parmi lesquels deux en sont sortis avant la fin de l’étude. Une patiente de 74 ans est toujours en USI en fin d’étude. Un homme de 86 ans qui n’avait pas été transféré en USI est décédé. Le rapport entre le nombre de patients positifs et le nombre de patients testés passe de 100% à J0 (critère d’inclusion) à 17 % à J7 et 7% à J8.


Une étude non contrôlée

Pour savoir si un traitement est efficace, il faut le comparer à un autre traitement ou à un placebo (surtout dans les infections virales qui évoluent majoritairement favorablement sans traitement). On sait que les patients infectés par le COVID 19 guérissent sans complication dans environ 85% des cas sans traitement. Si l’on donne un traitement à ces patients et que 85% des patients guérissent, comment conclure que cette évolution est liée au traitement ?


Dans le cas présent, les auteurs affirment malgré tout que l’évolution est favorable dans la majorité des cas grâce à leur traitement. Pour étayer leur conclusion, Ils citent en comparaison une cohorte chinoise de 191 patients avec une mortalité de 28% (3) et suggèrent que la différence de mortalité peut être liée à l’utilisation combinée de l’HC et de l’AZ dans leur cohorte. Il n’est cependant possible de comparer que ce qui est comparable. Dans cette cohorte chinoise, les patients inclus avaient des scores de gravité particulièrement élevés, avec une présentation critique ou sévère de la maladie à l’entrée dans 62% des cas. Les autres patients inclus qui avaient une présentation peu sévère (38%) avaient une évolution favorable constante. Rappelons que dans l’étude du Pr Raoult, les patients inclus avaient une présentation particulièrement peu sévère à l’entrée dans 92% des cas. Les auteurs concluent donc à l’efficacité de leur traitement en comparaison avec une cohorte chinoise à forte mortalité, et sans groupe témoin.


Nous pourrions comparer la mortalité de l’étude du Pr Raoult à celle du Diamond Princess (4) dans laquelle elle est estimée à 1,2% et est donc à peu près équivalente. Cependant comme la population du bateau était plus âgée que la population générale et donc plus à risque de décès, des auteurs ont estimé la mortalité générale de la maladie autour de 0,5% (4.) En se basant sur le même type de comparaison que celle utilisée par les auteurs, on pourrait dire que la mortalité des patients de l’étude du Pr Raoult est doublée par le traitement. Mais le plus raisonnable à ce stade serait probablement de conclure à la nécessité d’étude plus large, avec contrôles.



Une mortalité possiblement sous-estimée

La mortalité et la mauvaise évolution des patients de cette étude sont possiblement inférieures à celles des patients hospitalisés dans d’autres centres pour plusieurs raisons indépendantes du traitement :

  1. Un dépistage massif avec l’inclusion d’une population présentant un score peu grave. L’équipe du Pr Raoult préconise un dépistage massif ce qui permet d’identifier et d’inclure des patients asymptomatiques ou pauci-symptomatiques (seulement 15% de fièvre et 47% de toux). En augmentant la part de ces patients positifs non graves on augmente le dénominateur pour calculer le taux de mortalité qui est de ce fait abaissé.

  2. L’exclusion de patients à risque. Les patients étaient exclus s’ils avaient une contre-indication à la prise du traitement combiné. Ces contre-indications comprenaient des signes ECG évoquant des cardiopathies sous-jacentes. Ces patients avec cardiopathie sous-jacente sont, dans la population générale, parmi les plus à risque de mauvaise évolution et de décès du COVID19. En les excluant, les auteurs introduisent un biais dans leur cohorte en faveur de patients à évolution globale positive.

  3. Un suivi non terminé. Les patients étaient suivis au moins 6 jours mais la durée moyenne de suivi n’est pas précisée. Comme le rappellent les auteurs eux-mêmes, l’évolution est habituellement défavorable au 10e jour de l’infection. Des patients peuvent donc se dégrader ultérieurement, en théorie même après leur sortie d’hôpital. En outre, il restait encore 13 patients en hospitalisation et une patiente en réanimation en fin d’étude. L’issue de tous ces patients n’est pas certaine et peut être fatale. Quelles seront au global la mortalité et les passages en réanimation, impossible de le dire dans cette étude avec un suivi sur un minimum de 6 jours.


La contagiosité

L’autre critère de jugement était la contagiosité. Celle-ci était objectivée par des critères définis par les auteurs eux-mêmes dans une étude pourtant non publiée.


Là encore il est impossible de conclure sans groupe témoin. Le nombre de patients répondant à leurs critères de contagiosité semble diminuer dans le temps mais peut être lié à une évolution naturelle de la maladie indépendante du traitement. Dans une étude chinoise récente (5) ,ils étaient 93% (sur 15 patients COVID19+ en début d’étude) à être négatifs après 7 jours sans traitement par HC, soit une négativation un peu plus élevée que dans cette étude (83%).

Par ailleurs la négativation de l’écouvillon d’un patient à un moment de l’étude n’exclut pas de repositiver plus tard. En effet des auteurs ont montré que des patients guéris avec 2 écouvillons négatifs avaient repositivé à distance leur PCR (6). Dans sa première étude, l’équipe du Pr Raoult avait identifié un patient sous HC + AZ négatif à J6 et à nouveau positif à J8 (7).


Il est difficile de dire si c’est le cas dans cette seconde étude, car il y a encore beaucoup de données manquantes. Les données étaient seulement disponibles chez 62,5 % des patients à J7, 44% à J8 et autour de 15 % à J12. C’est sur ces tests réalisés chez environ 15% des patients seulement que les auteurs affirment qu’il n’y a plus de patients contagieux à J12.


Enfin, des études ont montré que certains patients avec des écouvillons naso-pharyngés négatifs pouvaient continuer à avoir un portage viral dans les crachats et dans les selles8. Il n’est toutefois pas prouvé que ce portage viral soit associé à une contagiosité.



La durée d’hospitalisation

Un autre critère de jugement était la durée d’hospitalisation. Notons d’emblée que ce critère peut être influencé par le critère d’hospitalisation. Il n’est pas défini clairement mais il semblerait que tous les patients avec un écouvillon posit