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The Omega 3 revival !

La place des acides gras oméga 3 en cardiologie est toujours débattue. Une étude récente, l’étude REDUCE-IT (1) vient de promouvoir le renouveau des oméga 3 en cardiologie générale.

L’étude était basée sur la prise de 4 g par jour d’acide eïcosapentaénoïque (icosapent ethyl) contre un placebo chez des patients de plus de 45 ans s’ils étaient porteurs d’une maladie cardio-vasculaire ou de plus de 50 ans s’ils étaient porteurs de diabète avec au moins un facteur de risque associé. Les patients devaient avoir à l’inclusion des taux de triglycérides entre 1,50 g par litre et 5 g par litre. Tous les patients devaient recevoir une dose stable de statines depuis au moins 4 semaines. Le critère primaire d’efficacité correspondait au décès cardio-vasculaire, à l’infarctus du myocarde, à l’accident vasculaire cérébral, à la revascularisation coronaire et à l’angor instable. Le critère secondaire comportait les décès cardio-vasculaires, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Les autres événements cliniques étaient également enregistrés tout au long de l’étude.

 

Un total de 8.179 patients a participé à cette étude qui a duré en moyenne 4,9 ans. Parmi ces patients, 70 % étaient porteurs d’une maladie cardio-vasculaire et 30 % étaient des patients diabétiques ayant au moins un autre facteur de risque cardio-vasculaire. L’âge médian des patients était de 64 ans et 29 % des patients étaient des femmes. À l’inclusion, la valeur médiane pour le LDL cholestérol était de 0,75 g par litre, la valeur médiane du HDL cholestérol était de 0,40 g par litre et la valeur médiane des triglycérides était de 2,16 g par litre. La baisse des triglycérides dans le groupe oméga 3 était de 20 % par rapport au groupe placebo. On constatait une moindre augmentation du LDL cholestérol dans le groupe oméga 3 par rapport au groupe placebo (3,1 % contre 10,2 %).

 

Le critère primaire d’évaluation était observé chez 17,2 % du groupe oméga 3 contre 22,0 % dans le groupe placebo soit un risque relatif de 0,75 très significatif ; la différence du risque absolu était de 4,8 % soit un nombre de sujets à traiter pour éviter un événement égal à 21 pour un suivi médian de 4,9 ans. Le critère secondaire d’efficacité était observé chez 11,2 % des patients du groupe oméga 3 contre 14,8 % des patients du groupe placebo soit un risque relatif très significatif de 0,74. La différence du risque absolu était de 3,6 % ce qui donne un nombre de sujets à traiter pour éviter un événement  de 28 sur un suivi de 4,9 ans. Les auteurs ont analysé l’impact des oméga 3 selon les différents sous-groupes et en particulier selon les valeurs des triglycérides à l’inclusion. Qu’il s’agisse du critère primaire ou du critère secondaire, l’efficacité des oméga 3 est identique dans ces sous-groupes. Dans le sous-groupe des patients qui ont des triglycérides supérieurs à 2 g par litre et un HDL cholestérol inférieur à 0,35 g par litre, le risque dans le groupe placebo est de 27 % alors que ce même risque est de 20,9 % dans le sous-groupe qui n’ont pas cette anomalie lipidique. Bien que l’efficacité des oméga 3 soit supérieure dans le sous-groupe comportant des triglycérides élevés et un HDL cholestérol bas,  la différence n’est pas significative pour le critère primaire et pour le critère secondaire.

 

Il est particulièrement intéressant d’analyser l’impact des oméga 3 sur les composantes des critères primaires et secondaires, en particulier la mortalité. La mortalité cardio-vasculaire est de 4,3 % dans le groupe oméga 3 contre 5,2 % dans le groupe placebo soit une baisse de 20 % qui est significative. Alors que la mortalité toute cause n’est pas différente dans les 2 groupes, la mort subite cardiaque est de 1,5 % dans le groupe oméga 3 contre 2,1 % dans le groupe placebo soit une différence significative et le taux d’arrêts cardiaques est également significativement abaissé par la prescription des oméga 3. À l’opposé, les hospitalisations pour troubles du rythme supra-ventriculaires (5,3 %) sont plus fréquentes dans le groupe oméga 3 que dans le groupe placebo (3,9 %). Il y a également plus de saignements dans le groupe oméga 3 par rapport au placebo mais la différence n’est pas significative, en particulier, pour les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques.

 

  • L’étude REDUCE-IT relance le débat des oméga 3 en cardiologie à 2 niveaux. D’une part, les oméga 3 ont des effets cardiaques propres qui ont été étudiés au niveau fondamental et clinique depuis de très nombreuses années. D’autre part, les oméga 3 ont des effets lipidiques bien connus et ce sont des agents hypo-triglycéridémiants efficaces. Il est difficile de faire la synthèse de l’utilité clinique des oméga 3 car le contexte de la prescription compte probablement beaucoup.

 

  • Dans 2 études récentes avec les oméga 3 (2, 3), menées en prévention primaire, les résultats ont été négatifs. Dans l’étude ASCEND (2), il s’agissait de la prescription des oméga 3 en prévention primaire chez 15 480 sujets diabétiques mais sans atteinte cardio-vasculaire ; une faible dose d’oméga 3 d’1 gramme par jour n’a pas réussi à modifier le pronostic cardio-vasculaire malgré une prescription prolongée de 7,4 ans. Dans l’étude VITAL (3), la prescription d’1 gramme par jour d’oméga 3 chez 25 871 sujets en prévention primaire âgés en moyenne de 67 ans, n’a pas modifié le pronostic après un suivi médian de 5,3 ans. Ces 2 études récentes semblent restreindre la prescription des oméga 3 à la prévention secondaire.

 

  • Dans une autre étude récente (4), les auteurs ont analysé de suivi à long terme des patients de l’étude ACCORD (5). Pour mémoire, il s’agissait de patients diabétiques à haut risque de maladie cardio-vasculaire et chez lesquels la prescription de statine (simvastatine) était systématique ; environ 37 % étaient porteurs d’une maladie cardio-vasculaire. Les résultats du suivi à long terme de l’étude ACCORD confortent les résultats initiaux publiés en 2010 (5) : l’association statine-fibrate n’a pas d’intérêt en général chez le patient diabétique mais cette même association modifie le pronostic cardio-vasculaire chez les patients qui cumulent une élévation des triglycérides et une baisse du HDL cholestérol. En particulier, dans le sous-groupe comportant des triglycérides supérieurs à 2,04 g par litre et un HDL cholestérol inférieur à 0,34 g par litre, on assiste à une baisse significative de 27 % des événements cardio-vasculaires. Ce suivi à long terme de l’étude  ACCORD semble confirmer le fait que les triglycérides jouent un rôle important dans l’athérosclérose.

          

En conclusion, c’est bien le renouveau des oméga 3 en cardiologie. Les oméga 3 possèdent des effets lipidiques sur le couple triglycérides/ HDL et un effet stabilisant des plaques d’athérosclérose. Même si les mécanismes prépondérants pour expliquer le bénéfice cardio-vasculaire des omega 3 ne sont pas connus, il semble bien que de fortes doses d’oméga 3 soient utiles pour diminuer le risque résiduel chez les patients porteurs d’une maladie cardio-vasculaire. Ce risque résiduel est d’autant plus marqué que les triglycérides sont élevés et que le HDL cholestérol est bas. À ce jour, hormis les fibrates, il n’y a pas de thérapeutiques miracles pour traiter ces 2 anomalies lipidiques résiduelles chez le patient coronarien.

L’intérêt récent des oméga 3 en cardiologie est simplement un rappel pour notre pratique : analyser scrupuleusement l’intégralité du bilan lipidique chez le patient coronarien et considérer le bilan au-delà du LDL cholestérol !

 

 

 

 

 

1- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812792.

 

2- ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, Barton J, Murphy K, Aung T, Haynes R, Cox J, Murawska A, Young A, Lay M, Chen F, Sammons E, Waters E, Adler A, Bodansky J, Farmer A, McPherson R, Neil A, Simpson D, Peto R,  Baigent C, Collins R, Parish S, Armitage J. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Oct18;379(16):1540-1550. doi: 10.1056/NEJMoa1804989.

 

3- Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, AlbertCM, Gordon D, Copeland T, D'Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V,Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1811403.

 

4- Elam MB, Ginsberg HN, Lovato LC, Corson M, Largay J, Leiter LA, Lopez C, O'Connor PJ, Sweeney ME, Weiss D, Friedewald WT, Buse JB, Gerstein HC, Probstfield J, Grimm R, Ismail-Beigi F, Goff DC Jr, Fleg JL, Rosenberg Y, Byington RP; ACCORDION Study Investigators. Association of Fenofibrate Therapy With Long-term Cardiovascular Risk in Statin-Treated Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Cardiol. 2017 Apr 1;2(4):370-380. doi: 10.1001/jamacardio.2016.4828

 

5- ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P, Friedewald WT, Buse JB, Gerstein HC, Probstfield J, Grimm RH, Ismail-Beigi F, Bigger JT, Goff DC Jr, Cushman WC, Simons-Morton DG, Byington RP. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563-74. doi: 10.1056/NEJMoa1001282. Epub 2010 Mar 14. Erratum in: N Engl J Med. 2010 May 6; 362(18):1748.

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