Efficacité d’un analogue du GLP1, le liraglutide, dans les troubles métaboliques chez les schizophrè


La prise pondérale parfois massive sous antipsychotiques est un véritable problème, et pas seulement médical : des patients déjà en grande difficulté de par leur psychose se voient affligés d’une obésité dévastatrice pour leur schéma corporel, qui éloigne l’espoir d’une amélioration et d’une insertion. La survenue d’un DT2 vient couronner cette évolution. Le bénéfice des agonistes du GLP1 est connu : métabolique, pondéral, assez bonne tolérance et surtout administrés par voie injectable, quotidienne ou hebdomadaire, donc aisément contrôlable par les soignants. Larsen et coll. ont eu du mérite de réaliser cette étude, car ces patients sont difficiles à enrôler et un accord de la famille est indispensable. Mais les résultats sont à la hauteur : non seulement on améliore le métabolisme, mais aussi le poids ! Et le prix à payer en effets indésirables paraît très acceptable. Pensons aussi à l’effet délétère du surpoids sur le risque de SAS, lequel réduit la vigilance diurne et peut compromettre le relationnel de ces patients.

La mortalité chez les schizophrènes est 2 à 3 fois plus élevée comparativement à la population générale. Les maladies somatiques, en particulier cardiovasculaires, contribuent pour 60% à ce sur-risque. Cette surmortalité chez les schizophrènes est liée à une prévalence plus élevée de l’obésité, des troubles métaboliques et du diabète de type 2 (DT2) par rapport à la population général, liée à la prise d’antipsychotiques. La clozapine et l’olanzapine sont parmi les deux antipsychotiques les plus efficaces et sont associées au risque le plus élevé de gain de pondéral et de troubles métaboliques.

Le GLP1 (Glucagon-Like Peptide-1) est une incrétine, hormone gastro-intestinale, qui stimule la sécrétion d’insuline lorsque la glycémie est trop élevée, et inhibe celle du glucagon, réduisant ainsi la glycémie. Les agonistes des récepteurs au GLP1 (liraglutide…) sont indiqués dans le traitement du diabète de type 2 (1.8 mg/j) et de l’obésité (3mg/j), avec notamment un effet inhibiteur sur l’appétit, d’où une perte de poids.

Dans cette étude randomisée en double aveugle, JR Larsen et coll., a inclus des patients âgés de 18 à 65 ans porteurs d’un diagnostic de troubles schizophréniques (hors troubles schizo-affectifs) sur deux sites danois. Les données ont été collectées entre mai 2013 et février 2016.Les participants éligibles devaient recevoir un traitement stable par clozapine ou olanzapine, être en surpoids ou obèses (IMC ≥27) et avoir un prédiabète ou une intolérance à la charge orale en glucose. Les sujets présentant un DT2 (HbA1c ≥6,5%), sous traitement antidiabétique, souffrant d’une addiction ou de pathologies graves étaient exclus. Les 214 patients éligibles, 103(58.3 % d’hommes et 41.7% de femmes) ont été randomisés pour recevoir une injection sous-cutanée quotidienne de liraglutide, ou un placebo durant 16 semaines.

Le critère d’évaluation principal était l’évolution de la tolérance au glucose entre l’inclusion et la fin du traitement. Les critères de jugement secondaires concernaient l’évolution pondérale et les paramètres cardiométaboliques

Sur les 103 patients randomisés, 97 ont été inclus dans l’analyse d’efficacité avec une moyenne d’âge 42.5 ans (ET : 10.5) et une moyenne d’IMC à 33.8 kg/m² (ET : 5.9). Les patients du groupe liraglutide et du groupe placebo avaient des caractéristiques similaires à l’inclusion, et 96 des patients randomisés (93.2%) ont complété l’étude.

- Après 16 semaines de traitement, la tolérance orale au glucose a été améliorée de façon significative dans le groupe liraglutide par rapport au groupe placebo, avec une réduction de 23% de la glycémie au test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) à 2h (p<0,001).

- Dans le groupe liraglutide, 30 (63,8%) patients ont retrouvé une tolérance normale au glucose contre 8 (16,0%) dans le groupe placebo (p<0,001).

- Le poids des participants a été réduit de plus de 5 kg sous liraglutide comparativement au placebo (-5,3 kg [IC95% : -7,0 à -3,7 kg]) le tour de taille a diminué de 4,1 cm [-6,0 à -2,3 kg] et l’IMC de 1,8 kg/m² [ET : -2,4 à -1,3 kg] (p<0,001 pour tous).

- La pression artérielle systolique (-4,9 mmHg [-9,5 à -0,3]), le cholestérol total (-19,3 mg/dL [-30,9 à -7,7]) et le taux de LDL (-15,4 mg/dL [-23,2 à -7,7]) ont également été améliorés sous liraglutide vs placebo.

- La graisse viscérale (-250,19 g [ET : -459,9 à -40,5]) et la masse grasse totale mesurée par DEXA 0,96 g (évolution relative) [0,94 à 0,99]) ont également été améliorées par le traitement actif.

- Les effets indésirables les plus fréquents liés au liraglutide ont été principalement gastro-intestinaux. Il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes concernant les EI graves (exacerbation de la pathologie psychiatrique et hospitalisations).

Le liraglutide améliore de façon significative la tolérance au glucose et les troubles métaboliques chez les patients souffrant de troubles schizophréniques sous clozapine ou olanzapine avec une tolérance largement « gérable ».

Larsen JR et al. Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online June 10, 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.1220.

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